O valproato é um medicamento para controlar certos tipos de crises epiléticas (parciais e de ausência). É muito eficaz, mas tem riscos importantes — sobretudo para o fígado e na gravidez —, pelo que o tratamento é vigiado de perto pelo médico.
Também conhecido como: Depakene, Depakote, ácido valpróico, valproato de sódio
Antiepiléptico + antiepiléptico: valproato pode aumentar níveis de etossuximida.
Valproato inibe CYP3A4, uma das vias metabolizadoras da etossuximida. Níveis podem aumentar 20-30%.
Níveis de etossuximida, sinais de toxicidade.
Monitorizar níveis de etossuximida se combinado com valproato.
DailyMed/FDA; EMC-EMC PT
Antimalárico + antiepiléptico: valproato pode interagir com metabolismo do artesunato.
O valproato pode inibir parcialmente UGT, aumentando ligeiramente os níveis de DHA. Efeito clinicamente modesto mas a monitorizar.
Níveis de valproato, hemograma.
Monitorizar níveis de valproato e sinais de toxicidade.
drugs.com
A associação de Fenobarbital com Valproato aumenta as concentrações de Fenobarbital, com risco de sedação e toxicidade.
O rótulo do fenobarbital refere explicitamente que "o valproato e o ácido valproico aumentam os níveis séricos de fenobarbital; portanto, os níveis sanguíneos de fenobarbital devem ser monitorizados de perto e os ajustes de dose adequados feitos conforme indicado clinicamente". O rótulo do valproato confirma que "o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital". Níveis elevados de fenobarbital potenciam a depressão do SNC (sedação, sonolência, ataxia, compromisso respiratório em doses altas), sobretudo em idosos. Quando se inicia o valproato em doentes estabilizados com fenobarbital, monitorizar níveis de fenobarbital e sinais clínicos de toxicidade, reduzindo a dose de fenobarbital se necessário (habitualmente 20–30%).
Fenobarbital + valproato: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital e eleva os seus níveis (sedação ↑). Monitorizar níveis e efeito depressivo.
O Valproato inibe o metabolismo do Fenobarbital, elevando os seus níveis séricos e potenciando o seu efeito depressivo.
Monitorizar a sedação e, se disponível, os níveis de Fenobarbital.
Sedação excessiva ou depressão respiratória exigem suspensão e avaliação.
Monitorizar os sinais de sedação e, se disponível, os níveis de Fenobarbital; considerar reduzir a dose.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenobarbital: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fa09b4f2-edb0-4594-a2d2-b16f7b9686b4 ; rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Ertapenem + valproato: o ertapenem reduz os níveis plasmáticos de ácido valproico, com controlo inadequado das convulsões (QUADRO 2).
Os carbapenemos, incluindo o ertapenem, reduzem de forma rápida e por vezes acentuada as concentrações plasmáticas de ácido valproico/valproato, mesmo após poucas doses; o mecanismo não está totalmente esclarecido (redução da reabsorção intestinal e da hidrólise do glicurónido com menor reciclagem). O resultado é a perda de controlo das crises epiléticas em doentes tratados com valproato, e o QUADRO 2 do Anexo 7 regista explicitamente o ertapenem. A associação deve ser evitada; se o carbapenemo for indispensável (infeção grave por Gram-negativos resistentes), deve considerar-se terapêutica antiepilética alternativa e monitorizar os níveis de valproato. O efeito pode persistir vários dias após a suspensão do antibiótico, pelo que a vigilância das crises deve continuar nesse período.
Ertapenem + valproato: o ertapenem reduz os níveis plasmáticos de ácido valproico — risco de crises epiléticas; evitar a associação e monitorizar níveis.
Os carbapenemos (ertapenem) reduzem os níveis plasmáticos de ácido valproico/valproato — controlo inadequado das convulsões (QUADRO 2, Ertapenem: "Pode reduzir os níveis plasmáticos de ácido valpróico/valproato de sódio com controlo inadequado das convulsões").
Monitorizar níveis de valproato e o controlo das crises durante o antibiótico.
Crises epiléticas (níveis subterapêuticos de valproato) durante ertapenem.
Evitar a associação; se o carbapenemo for necessário, considerar terapêutica antiepilética alternativa e monitorizar níveis de valproato.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Ertapenem)
A associação de Valproato com Varfarina pode aumentar o efeito anticoagulante e o risco de hemorragia.
O valproato liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (90% ou mais) e pode deslocar a warfarina dos seus locais de ligação, aumentando a fração livre ativa e o efeito anticoagulante; pode também interferir com o metabolismo da warfarina. Existem relatos de elevação do INR e hemorragia quando o valproato é adicionado à warfarina. Recomenda-se monitorizar o INR no início e durante o tratamento e ajustar a dose de warfarina; o efeito é mais relevante em doentes com hipoalbuminemia (idosos, doença hepática), nos quais a fração livre de ambos os fármacos é maior.
O valproato liga-se às proteínas plasmáticas e pode deslocar a warfarina, aumentando o INR. Monitorizar o INR ao iniciar e ajustar a dose.
O Valproato desloca a Varfarina das proteínas plasmáticas, podendo aumentar a fração livre e o efeito anticoagulante.
Monitorizar o INR e os sinais de hemorragia.
INR elevado ou hemorragia ativa exigem ajuste do anticoagulante.
Monitorizar o INR e vigiar sinais de hemorragia.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e ; rótulo aprovado Warfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Anticonvulsivante + anticonvulsivante: interações farmacocinéticas mútuas.
A carbamazepina induz UGT, aumentando a glucuronidação do valproato. Os níveis de valproato podem reduzir 20-30%. O efeito é clínico significativo em epilepsia (risco de crises). Monitorizar níveis de valproato (alvo: 50-100 μg/mL). Pode ser necessário aumentar a dose de valproato. Alternativa: lamotrigina (não induz UGT significativamente).
Antiepiléptico + indutor CYP: carbamazepina pode reduzir níveis de valproato 20-30%. Monitorizar níveis de valproato.
A carbamazepina pode aumentar o metabolismo do valproato (indução de glucuronidação). O valproato pode inibir o metabolismo do epóxido de carbamazepina. Monitorização estreita.
Níveis de carbamazepina e valproato, sinais de toxicidade.
Toxicidade de ambos os fármacos.
Monitorizar níveis de ambos os fármacos. Ajustar doses conforme necessário.
DailyMed/FDA
A associação de Valproato com Lamotrigina aumenta as concentrações de Lamotrigina, com risco aumentado de reação cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson.
A lamotrigina é metabolizada principalmente por glucuronidação via UGT2B7 (e UGT1A4). O valproato inibe potentes estas enzimas, aumentando a meia-vida de lamotrigina de 25 h para 60 h e duplicando os níveis em estado estacionário. O risco mais grave é síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN), especialmente quando a dose inicial é alta ou o aumento é rápido. O Prontuário Terapêutico português recomenda: dose inicial 12,5 mg/dia (em vez de 25 mg), aumentos de 25 mg a cada 2 semanas (em vez de semanais), e suspensão imediata perante qualquer erupção cutânea. Monitorizar erupções cutâneas diariamente nas primeiras 8 semanas.
Valproato duplica níveis de lamotrigina via inibição UGT2B7. Risco de SJS/TEN especialmente em dose inicial alta.
O Valproato inibe a glucuronidação da Lamotrigina, dobrando a sua semivida e elevando as suas concentrações; o risco de rash grave é maior nos primeiros meses.
Vigiar o aparecimento de erupção cutânea, febre, linfadenopatia ou sintomas gripais nas primeiras 8 semanas.
Qualquer erupção cutânea ou sintomas compatíveis com reação grave exigem suspensão imediata da Lamotrigina e avaliação médica.
Reduzir a dose de Lamotrigina (aproximadamente metade) quando coadministrada com Valproato e aumentar a dose de forma muito gradual.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e ; rótulo aprovado Lamotrigina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=57f04b9b-06cd-8044-e063-6394a90ae733 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Antiepiléptico + antiepiléptico: ambos inibem anidrase carbonica. Risco de pedras renais e acidose metabólica.
O topiramato inibe a anidrase carbonica (isoenzimas II e IV), causando acidose metabólica hiperclorémica (5-10% dos doentes) e pedras renais (1-2%). O valproato também inibe a anidrase carbonica fracamente. A combinação aumenta significativamente estes riscos. Monitorizar bicarbonato sérico trimestralmente, TFG e considerar ecografia renal anual. Manter hidratação adequada (>2 L/dia). Suplementar citrato de potássio se bicarbonato <20 mEq/L.
Ambos inibem anidrase carbonica. Risco aditivo de pedras renais e acidose metabólica.
O topiramato e o valproato ambos inibem a anidrase carbonica. A combinação aumenta o risco de acidose metabólica hiperclorémica e pedras renais. O valproato pode aumentar ligeiramente os níveis de topiramato.
Bicarbonato, TFG, ecografia renal.
Acidose metabólica sintomática, nefrolitíase.
Monitorizar bicarbonato sérico e TFG. Manter hidratação adequada. Considerar suplementação de bicarbonato.
DailyMed/FDA; EMC-UK
Antiepiléptico + antiepiléptico: efeito aditivo sobre tremor e sedação.
Ambos podem causar tremor e sedação como efeitos adversos. O efeito é aditivo mas não há interação farmacocinética — a gabapentina não é metabolizada por CYP e o valproato não afecta a excreção renal da gabapentina. Monitorizar sedação e tremor, especialmente em idosos.
Efeito aditivo sobre tremor e sedação. Sem interação farmacocinética significativa.
Ambos podem causar tremor e sedação. O efeito é aditivo mas não há interação farmacocinética significativa.
Sedação, tremor.
Sedação excessiva.
Monitorizar sedação e tremor. Ajustar doses se necessário.
DailyMed/FDA; EMC-UK
A associação de Fenitoína com Valproato pode aumentar ou diminuir a fração livre de Fenitoína, com risco de toxicidade ou de perda de eficácia.
O valproato pode deslocar a fenitoína da albumina plasmática, aumentando a fração livre de 10% para 20-30%. O efeito é complexo: os níveis totais de fenitoína podem diminuir (metabolismo de primeira ordem da fração livre aumentada), mas os níveis livres (farmacologicamente activos) podem aumentar. Medir níveis LIVRES de fenitoína, não apenas totais. Ajustar dose conforme níveis livres (alvo: 1-2 μg/mL livres).
Valproato desloca fenitoína de albumina, aumentando fração livre. Monitorizar níveis livres.
O Valproato desloca a Fenitoína das proteínas plasmáticas e inibe o seu metabolismo; o efeito sobre a fração livre é variável. A Fenitoína pode, por sua vez, reduzir os níveis de Valproato.
Nistagmo, ataxia, sedação ou agravamento do controlo das crises impõem reavaliação.
Sinais de toxicidade da Fenitoína ou agravamento das crises impõem avaliação dos níveis.
Monitorizar os níveis de Fenitoína (idealmente a fração livre) e os sinais clínicos de toxicidade.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O álcool potencia a depressão do sistema nervoso central do valproato e aumenta o risco de hepatotoxicidade.
Evitar o consumo de álcool durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
O valproato pode ser administrado com ou sem alimentos; a toma com alimentos pode reduzir a irritação gastrointestinal.
Tomar à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
Risco de defeitos do tubo neural (1-2%), síndrome valproato fetal, comprometimento cognitivo. Dose >1500 mg/dia = maior risco.
Usar dose mínima eficaz. Suplementar ácido fólico 5 mg/dia. Ecografia morfológica às 16-20 sem.
DailyMed/FDA; EMC-UK
CONTRAINDICADO em insuficiência hepática. Risco de hepatite fulminante, especialmente em crianças <2 anos.
Não administrar. Monitorizar AST/ALT se uso prolongado.
DailyMed/FDA; EMC-UK
O valproato está contraindicado em doentes com doença hepática significativa ou disfunção hepática grave (risco de insuficiência hepática fatal).
Não utilizar em doença hepática; avaliar função hepática antes e durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
O valproato está contraindicado em doentes com distúrbios mitocondriais como a doença de Leber (risco de insuficiência hepática).
Não utilizar; considerar alternativa anticonvulsivante.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e
O valproato é fortemente teratogénico (defeitos do tubo neural, malformações faciais e cardiovasculares) e reduz o QI da criança.
Contraindicado na gravidez; em mulheres em idade fértil, usar apenas com programa de prevenção de gravidez.
Presente no leite materno em pequenas quantidades; geralmente evitado durante a amamentação.
Contraceção obrigatória e eficaz; reavaliar anualmente o programa de prevenção de gravidez.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 2, Fármacos e Aleitamento: Não há informação útil.
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Anticonvulsivante de largo espetro (também estabilizador do humor). A relação entre a concentração plasmática e a resposta clínica não está bem documentada; a ligação proteica dependente da concentração afeta a depuração, pelo que a monitorização do valproato total pode não refletir de forma fiável a fração bioativa.
O mecanismo exato não está estabelecido; sugere-se que a atividade na epilepsia se relaciona com o aumento das concentrações cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA).
Nos comprimidos de libertação prolongada, o Tmax varia entre 4 e 17 horas; o fármaco é bem absorvido. A ligação às proteínas plasmáticas é dependente da concentração: a fração livre aumenta de cerca de 10% (40 mcg/ml) para 18,5% (130 mcg/ml); no líquido cefalorraquidiano, as concentrações aproximam-se da fração livre plasmática.
É metabolizado quase inteiramente no fígado: em monoterapia, 30 a 50% da dose aparece na urina como conjugado glucurónico; a beta-oxidação mitocondrial é a outra via principal (mais de 40% da dose); menos de 3% é excretado inalterado na urina.
A semivida terminal média em monoterapia varia entre 9 e 16 horas após doses orais de 250 a 1.000 mg.
Como este fármaco se relaciona com enzimas e transportadores (CYP450, COX, P-gp, MAO e outros). Cada papel tem ligação ao perfil do alvo.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
