Enzimas, transportadores e recetores que os medicamentos modulam — o que são, o que fazem e como explicam as interações.
A inibição do BCRP aumenta a exposição a substratos como a rosuvastatina, o metotrexato e a sulfassalazina; a associação com inibidores (ex.: ciclosporina) pode exigir redução de dose.
A inibição da COX-1 pelos AINEs e pela aspirina explica os efeitos gastrolesivos (úlcera, hemorragia) e, na aspirina, o efeito antiagregante plaquetar. É o alvo das interações AINE + anticoagulante/antiagregante.
Os inibidores seletivos da COX-2 poupam a COX-1 e têm menor risco gastrointestinal, mas mantêm o risco cardiovascular (tromboembólico) e renal; as interações com anticoagulantes continuam a ser relevantes.
A inibição do CYP1A2 (ex.: ciprofloxacina + teofilina) aumenta o risco de toxicidade da teofilina (náuseas, taquicardia, convulsões); os fumadores que deixam de fumar podem acumular substratos metabolizados por esta enzima.
A indução do CYP2B6 (ex.: rifampicina, fenobarbital) reduz as concentrações do efavirenz e da bupropiona; a inibição aumenta a exposição.
A inibição do CYP2C19 (ex.: omeprazol + clopidogrel) reduz a formação do metabolito ativo do clopidogrel e pode diminuir a proteção antiagregante; a indução (rifampicina) acelera o metabolismo dos substratos.
A inibição do CYP2C8 (ex.: gemfibrozil + repaglinida) aumenta as concentrações do substrato e o risco de hipoglicemia; a indução reduz o efeito.
A inibição do CYP2C9 (ex.: fluconazol, amiodarona, metronidazol, cotrimoxazol) é o mecanismo central das interações que aumentam o INR com os cumarínicos; a indução (rifampicina) reduz o efeito anticoagulante.
A inibição do CYP2D6 (ex.: fluoxetina, paroxetina) pode duplicar as concentrações de substratos como a codeína, o tramadol e a metoprolol; nos metabolizadores lentos, pró-fármacos ativados por esta enzima (codeína → morfina) podem ter efeito reduzido.
O consumo crónico de álcool induz o CYP2E1 e aumenta a formação de NAPQI a partir do paracetamol, elevando o risco de hepatotoxicidade com doses terapêuticas.
É o alvo mais frequente nas interações: fármacos que a inibem (ex.: cetoconazol, claritromicina, sumo de toranja) aumentam as concentrações dos substratos; fármacos que a induzem (ex.: rifampicina, carbamazepina, fenitoína) reduzem-nas e podem causar perda de eficácia.
A inibição do DAT aumenta a dopamina sináptica; fármacos que inibem o DAT (metilfenidato, bupropiona) podem interagir com outros agentes dopaminérgicos.
Os inibidores da DPP-4 (gliptinas) prolongam a ação das incretinas e aumentam a secreção de insulina; não devem ser associados a insulina ou secretagogos sem ajuste de dose (risco de hipoglicemia).
Fármacos oxidantes podem causar hemólise aguda em doentes com deficiência de G6PD: primaquina, sulfonamidas (cotrimoxazol), nitrofurantoína, dapsona, aspirina em doses altas.
Muitos fármacos de classes diversas (antipsicóticos, antibióticos macrólidos, antiarrítmicos, antidepressivos) inibem o hERG e prolongam o QT; a coadministração de vários inibidores do hERG aumenta o risco de forma aditiva.
As estatinas (simvastatina, atorvastatina) são metabolizadas pelo CYP3A4 e transportadas pelo OATP1B1; a inibição por cetoconazol, claritromicina, ciclosporina ou amiodarona aumenta o risco de miopatia e rabdomiólise.
A inibição da MAO-A aumenta as monoaminas sinápticas; a associação com ISRS, tramadol, petidina ou dextrometorfano pode causar síndrome serotoninérgica, e a ingestão de alimentos ricos em tiramina pode causar crise hipertensiva.
A inibição seletiva da MAO-B em doses terapêuticas tem menor risco de interação com tiramina, mas a associação com fármacos serotoninérgicos (ISRS, petidina) mantém risco de síndrome serotoninérgica.
A inibição do NET aumenta a noradrenalina sináptica; fármacos serotoninérgicos que também inibem o NET (venlafaxina, duloxetina) podem causar hipertensão por potenciação noradrenérgica.
A inibição dos OAT1/OAT3 (ex.: probenecida, AINEs, cotrimoxazol) reduz a secreção tubular dos substratos e aumenta as concentrações plasmáticas; a probenecida é usada intencionalmente para prolongar a ação das penicilinas.
A inibição do OATP1B1 (ex.: ciclosporina, claritromicina) reduz a captação hepática das estatinas e aumenta as concentrações sistémicas, com risco de miopatia e rabdomiólise.
A inibição do OCT2 (ex.: cimetidina, trimetoprim) reduz a secreção tubular de metformina, aumentando as concentrações plasmáticas e o risco de efeitos adversos (acidose láctica). A ranitidina é tanto substrato como inibidor fraco do OCT2.
Fármacos que inibem a P-gp (ex.: amiodarona, claritromicina, cetoconazol, verapamilo, diltiazem) aumentam a absorção e as concentrações de substratos como a digoxina, o dabigatrano e o tacrolimus; os indutores reduzem-nas.
A associação de inibidores da PDE5 com nitratos (nitroglicerina, isossorbida) causa hipotensão grave potencialmente fatal, por potenciação do óxido nítrico; também potenciam a hipotensão com alfabloqueadores e com o riociguat.
Fármacos que ativam o PPAR-γ (tiazolidinedionas) melhoram a sensibilidade à insulina mas podem causar retenção de líquidos, insuficiência cardíaca e fraturas; a associação com insulina ou sulfonilureias aumenta o risco de hipoglicemia.
Fármacos que ativam o PXR (ex.: rifampicina, carbamazepina, fenitoína) aumentam a transcrição de CYP3A4 e outros alvos, reduzindo as concentrações de múltiplos substratos — o mecanismo por trás das interações de múltiplos fármacos com a rifampicina.
A inibição do SERT aumenta a serotonina sináptica; a associação de vários fármacos serotoninérgicos (ISRS + tramadol, ISRS + IMAO, ISRS + linezolida) pode causar síndrome serotoninérgica.
Fármacos que inibem a TPMT (ex.: alopurinol) aumentam a toxicidade da azatioprina; a associação alopurinol + azatioprina é a interação clássica e exige redução de dose da azatioprina.
A inibição da UGT1A1 (ex.: valproato, fluconazol) pode aumentar a toxicidade de fármacos metabolizados por glucuronidação; a deficiência genética (síndrome de Gilbert) afecta a eliminação de irinotecano e bilirrubina.
A varfarina e o acenocumarol inibem a VKORC1, reduzindo a síntese de fatores dependentes da vitamina K; a ingestão alimentar de vitamina K antagoniza este efeito e altera o INR.
