A fenitoína é um medicamento para controlar crises epiléticas (tónico-clónicas e parciais) e para prevenir crises após cirurgia ao cérebro. Exige análises regulares (nível no sangue) e vigilância dentária, porque pode fazer crescer as gengivas.
Também conhecido como: Dilantin, Epanutin
Corticosteroide + fenitoína: indução enzimática reduz o efeito de ambos.
A fenitoína é um indutor potente das enzimas hepáticas (o rótulo refere que "a fenitoína é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos" e que induz as enzimas hepáticas, aumentando o metabolismo de vários fármacos), e a dexametasona é metabolizada pelo CYP3A4: a associação aumenta a depuração do corticoide e reduz o seu efeito terapêutico — com relevância clínica em doentes epiléticos tratados com fenitoína que necessitam de corticosteroides (ex.: asma grave, patologia autoimune, edema cerebral). O rótulo da fenitoína refere ainda a interferência com os testes de supressão com dexametasona. Monitorizar a resposta clínica ao corticoide e considerar aumentar a dose de dexametasona; se a fenitoína for descontinuada, reavaliar (a dose de corticoide pode precisar de ser reduzida para evitar excesso).
Dexametasona + fenitoína: a fenitoína induz o CYP3A4 e reduz a eficácia da dexametasona. Vigiar resposta e considerar aumentar a dose do corticoide.
A fenitoína induz o CYP3A4 (metabolismo da dexametasona) e a dexametasona altera o metabolismo da fenitoína.
Resposta clínica e níveis séricos de fenitoína.
Crises convulsivas, falta de controlo alérgico/inflamatório.
Monitorizar resposta e, se possível, dos níveis de fenitoína.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Dexametasona: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7cbd9005-7df2-47ee-adb3-7244c1c69bc3 ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Indutor CYP1A2 + substrato CYP1A2: fenitoína reduz níveis de teofilina 20-30%.
A fenitoína induz CYP1A2 moderadamente, reduzindo os níveis de teofilina 20-30%. O efeito é menor que com carbamazepina. Ajustar dose de teofilina conforme níveis.
Fenitoína induz CYP1A2, reduzindo teofilina 20-30%. Ajustar dose conforme níveis.
A fenitoína induz CYP1A2, reduzindo os níveis de teofilina. O efeito é moderado.
Níveis de teofilina.
Ajustar dose de teofilina conforme níveis.
DailyMed/FDA; EMC-UK
Antimalárico + indutor UGT: fenitoína reduz níveis de DHA.
A fenitoína induz UGT, diminuindo a AUC de DHA. Efeito semelhante à rifampicina mas menos pronunciado.
Carga parasitária, níveis de fenitoína.
Falha terapêutica antimalárica.
Monitorizar carga parasitária. Considerar ajuste de dose.
drugs.com; MedScape
A associação de Fenitoína com Isoniazida aumenta os níveis séricos de Fenitoína, com risco de toxicidade, sobretudo nos acetiladores lentos.
A isoniazida interfere com o metabolismo da fenitoína (inibição das enzimas que a metabolizam, nomeadamente o CYP2C19), e o rótulo da isoniazida refere explicitamente que "a isoniazida pode aumentar os níveis séricos de fenitoína" e que, "para evitar a intoxicação por fenitoína, deve ser feito o ajuste adequado do anticonvulsivante"; o rótulo repete a precaução na secção de sobredosagem ("a fenitoína deve ser usada com precaução, porque a isoniazida interfere com o metabolismo da fenitoína"). A fenitoína tem cinética não linear e janela terapêutica estreita: o aumento dos níveis pode causar nistagmo, ataxia, disartria, sonolência e, em casos graves, convulsões ou coma. Quando a associação é necessária (ex.: tuberculose em doente epilético), monitorizar os níveis séricos de fenitoína e os sinais clínicos de toxicidade no início e sempre que a dose de isoniazida mudar, ajustando a dose do anticonvulsivante; considerar a monitorização das transaminases, dado que ambos os fármacos são hepatotóxicos.
Isoniazida + fenitoína: a isoniazida inibe o metabolismo da fenitoína e aumenta os seus níveis. Monitorizar e ajustar a dose do anticonvulsivante.
A Isoniazida inibe o metabolismo da Fenitoína, elevando as suas concentrações; o risco é maior nos doentes que acetilam lentamente a Isoniazida.
Nistagmo, ataxia, diplopia ou sedação após início da Isoniazida exigem doseamento e ajuste.
Nistagmo, ataxia, diplopia ou sedação exigem doseamento e ajuste da dose.
Monitorizar os níveis e os sinais de toxicidade da Fenitoína; considerar reduzir a dose de Fenitoína quando se institui Isoniazida.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Isoniazida: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=93252cc8-c8d4-401b-bde5-ca8a3b57651e — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Fenitoína com Fenobarbital pode aumentar ou diminuir as concentrações de Fenitoína, exigindo monitorização.
O fenobarbital é um indutor potente das enzimas hepáticas (CYP2C9/2C19 — as mesmas que metabolizam a fenitoína) e pode reduzir os níveis de fenitoína, mas a competição pelas mesmas vias e a cinética saturável da fenitoína tornam o efeito líquido variável: o rótulo da fenitoína inclui o fenobarbital entre os "antiepiléticos que podem aumentar ou diminuir os níveis séricos de fenitoína" e refere que "o efeito da fenitoína sobre os níveis séricos de fenobarbital... é imprevisível". Em sentido inverso, a fenitoína pode elevar ou reduzir os níveis de fenobarbital. São dois fármacos com janela terapêutica estreita e efeitos depressores do SNC aditivos. Monitorizar níveis séricos de ambos durante introdução/retirada, ajustar doses com base em níveis e sintomas clínicos, e vigiar sedação, nistagmo e ataxia.
Fenitoína + fenobarbital: interação bidirecional imprevisível (indução enzimática e competição por vias partilhadas). Monitorizar níveis séricos de ambos.
O Fenobarbital, indutor enzimático, e a Fenitoína competem e induzem vias metabólicas partilhadas; o efeito líquido é variável (aumento ou redução dos níveis de Fenitoína).
Monitorizar os níveis séricos de Fenitoína e os sinais clínicos de toxicidade.
Toxicidade ou perda de controlo das crises exigem reavaliação da dose.
Monitorizar os níveis séricos de Fenitoína e, se possível, de Fenobarbital na introdução e em ajustes de dose.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Fenobarbital: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fa09b4f2-edb0-4594-a2d2-b16f7b9686b4 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Fenitoína com Omeprazol pode aumentar as concentrações de Fenitoína e provocar toxicidade.
A fenitoína é metabolizada no fígado, em parte pelo CYP2C19, a mesma enzima que o omeprazol inibe. A coadministração pode aumentar as concentrações de fenitoína e precipitar toxicidade (nistagmo, ataxia, sedação, disartria), sobretudo no início do IBP ou com doses elevadas. Recomenda-se monitorizar os níveis séricos de fenitoína e os sinais de toxicidade ao iniciar ou suspender o omeprazol, ajustando a dose conforme necessário. Em doentes epiléticos com controlo estável, preferir, se possível, um IBP com menor potencial de interação.
Fenitoína + omeprazol: o IBP pode aumentar os níveis de fenitoína (inibição do CYP2C19). Monitorizar níveis e sinais de toxicidade.
O Omeprazol é um inibidor do CYP2C19, via envolvida no metabolismo da Fenitoína, podendo elevar os seus níveis.
Vigiar nistagmo, ataxia e sedação após início do Omeprazol.
Nistagmo, ataxia ou sedação após início do Omeprazol exigem doseamento e ajuste.
Monitorizar os sinais de toxicidade da Fenitoína e os níveis séricos, ajustando a dose se necessário.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Omeprazol: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=37291cab-e350-d8e3-e063-6294a90a9cb1 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A fenitoína pode reduzir a eficácia do levonorgestrel. Se toma os dois, considere um método contracetivo adicional ou alternativo.
A fenitoína é um indutor enzimático que acelera o metabolismo do levonorgestrel e de outros progestagénios, comprometendo a eficácia contracetiva. O Prontuário lista a fenitoína entre os indutores que reduzem a eficácia dos progestagénios, e o rótulo OTC do levonorgestrel avisa que medicamentos para epilepsia podem reduzir a eficácia. Em mulheres epiléticas em contraceção hormonal, recomenda-se um método não hormonal ou contraceção hormonal com dose elevada de estrogénio, conforme a orientação clínica.
Indutores enzimáticos (fenitoína) reduzem a eficácia dos progestagénios. Recomendar método não hormonal (DIU de cobre) ou barreira adicional; na contraceção de emergência, DIU de cobre.
Indução enzimática, acelerando o metabolismo do levonorgestrel.
Eficácia contracetiva e regularidade do ciclo.
Gravidez não planeada.
Usar DIU de cobre ou método de barreira adicional; reavaliar a contraceção com o médico.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Levonorgestrel: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=07567b80-d8a1-41c0-95e4-33afa584bbc4 ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Fenitoína com Varfarina reduz o efeito anticoagulante da Varfarina, com risco de eventos trombóticos.
A interação fenitoína-warfarina é uma das mais complexas da farmacologia clínica: a fenitoína induz o CYP2C9 e o CYP2C19 (o que pode reduzir o efeito da warfarina) mas também compete com a warfarina pela ligação às proteínas plasmáticas, e a própria warfarina inibe o metabolismo da fenitoína, elevando os seus níveis e o risco de toxicidade neurológica (nistagmo, ataxia, sedação). O resultado líquido no INR é imprevisível e pode oscilar nas primeiras semanas. Recomenda-se monitorizar o INR e os níveis séricos de fenitoína no início e sempre que se ajuste qualquer dos fármacos, com ajustes graduais das doses.
Interação complexa e bidirecional: a fenitoína induz e inibe o CYP2C9 e a warfarina aumenta os níveis de fenitoína. Monitorizar INR e níveis de fenitoína ao iniciar, ajustar e suspender.
A Fenitoína, indutora enzimática, acelera o metabolismo da Varfarina, diminuindo as suas concentrações e o seu efeito anticoagulante.
INR frequente na introdução e em alterações de dose; sinais de tromboembolismo.
INR sub-otimizado ou eventos trombóticos exigem ajuste da dose de Varfarina.
Monitorizar o INR e ajustar a dose de Varfarina durante a co-administração.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Warfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Fenitoína com Amiodarona aumenta as concentrações de Fenitoína e pode provocar sinais de toxicidade.
A interação é bidirecional: a fenitoína induz o CYP3A4 e reduz as concentrações de amiodarona (e do seu metabolito ativo), podendo diminuir o efeito antiarrítmico; por outro lado, a amiodarona inibe a CYP2C9 e a epóxido-hidrolase, podendo duplicar os níveis de fenitoína e causar toxicidade (nistagmo, ataxia, letargia). As alterações surgem ao longo de semanas devido à semivida muito longa da amiodarona. Recomenda-se vigiar os níveis plasmáticos de fenitoína, ajustar a dose e monitorizar a eficácia da amiodarona.
Fenitoína + amiodarona: a fenitoína reduz os níveis de amiodarona (indução do CYP3A4) e a amiodarona eleva os níveis de fenitoína (inibição do CYP2C9). Vigiar ambos.
A Amiodarona inibe o metabolismo da Fenitoína, elevando os seus níveis séricos; a Fenitoína pode, por sua vez, reduzir os níveis de Amiodarona.
Vigiar sinais de toxicidade da Fenitoína: nistagmo, ataxia, diplopia, sedação.
Nistagmo, ataxia ou sintomas de toxicidade da Fenitoína exigem doseamento e ajuste.
Monitorizar as concentrações séricas de Fenitoína e ajustar a dose; vigiar os efeitos cardíacos da Amiodarona.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Amiodarona: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=51a88e8e-da02-4b97-9e7e-442fbffd908d — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Fenitoína + metronidazol: o metronidazol inibe o metabolismo da fenitoína, aumentando os seus níveis séricos e o risco de toxicidade (QUADRO 2).
O metronidazol inibe o CYP2C9, a enzima que metaboliza a fenitoína, podendo aumentar as suas concentrações plasmáticas e o risco de toxicidade. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação na secção da fenitoína. Os sinais precoces de toxicidade incluem nistagmo, ataxia, disartria, sonolência e, em casos graves, convulsões paradoxais. O risco é maior em doentes com fenitoína em dose próxima do limite, idosos ou com hipoalbuminemia (mais fármaco livre). Monitorizar a fenitoinemia e os sinais neurológicos durante o tratamento com metronidazol; considerar reduzir a dose de fenitoína e usar antibiótico alternativo quando possível.
Metronidazol + fenitoína: o metronidazol inibe o metabolismo da fenitoína — risco de toxicidade (nistagmo, ataxia); monitorizar níveis e sinais clínicos.
O metronidazol inibe as enzimas que metabolizam a fenitoína — aumento do nível sérico da fenitoína (QUADRO 2, Fenitoína: "Fármacos que inibem o metabolismo da fenitoína... Metronidazol").
Vigiar sinais de toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, diplopia, sonolência).
Nistagmo, ataxia, diplopia (toxicidade da fenitoína) durante metronidazol.
Monitorizar níveis de fenitoína durante o metronidazol; considerar redução da dose.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Fenitoína)
Fenitoína + fluconazol: o fluconazol inibe o metabolismo da fenitoína (CYP2C9), aumentando os seus níveis e o risco de toxicidade (QUADRO 2).
O fluconazol (e outros azóis) inibe o CYP2C9, reduzindo o metabolismo da fenitoína e aumentando as suas concentrações plasmáticas. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação nas secções dos antifúngicos azol e da fenitoína. A elevação da fenitoína pode ser clinicamente significativa já nos primeiros dias, com nistagmo, ataxia e sedação. O risco é maior com doses elevadas de fluconazol, idosos ou insuficiência hepática. Monitorizar a fenitoinemia e reduzir a dose de fenitoína se necessário; considerar azóis alternativos com menor inibição (ex.: anfotericina) e reforçar a vigilância clínica.
Fluconazol + fenitoína: o fluconazol inibe o CYP2C9 — aumento da fenitoína e risco de toxicidade; monitorizar níveis e ajustar dose.
O fluconazol inibe o CYP2C9 que metaboliza a fenitoína — redução do metabolismo da fenitoína com aumento do nível sérico (QUADRO 2, Antifúngicos Azol/Fenitoína: "Fenitoína: redução do metabolismo com o fluconazol").
Vigiar sinais de toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, diplopia).
Toxicidade da fenitoína durante fluconazol.
Monitorizar níveis de fenitoína durante o fluconazol; considerar redução da dose.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Antifúngicos Azol; Fenitoína)
Fenitoína + cloranfenicol: o cloranfenicol inibe o metabolismo da fenitoína, aumentando os seus níveis séricos (QUADRO 2).
O cloranfenicol inibe as enzimas microssomais hepáticas (incluindo o CYP2C9) e pode aumentar de forma acentuada as concentrações de fenitoína; inversamente, a fenitoína pode induzir o metabolismo do cloranfenicol, reduzindo a sua eficácia antibiótica. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação nas secções do cloranfenicol e da fenitoína. A toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, sonolência) é a consequência mais temida, sobretudo em doentes com doses próximas do limite ou hipoalbuminemia. Monitorizar a fenitoinemia e os sinais clínicos; ajustar a dose de fenitoína ao iniciar ou suspender o cloranfenicol e considerar antibiótico alternativo quando possível.
Cloranfenicol + fenitoína: o cloranfenicol inibe o metabolismo da fenitoína — risco de toxicidade; monitorizar níveis e sinais neurológicos.
O cloranfenicol inibe as enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos — diminuição do metabolismo da fenitoína e aumento do nível sérico (QUADRO 2, Cloranfenicol/Fenitoína: "Fenitoína: metabolismo diminuído").
Vigiar sinais de toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, diplopia).
Toxicidade da fenitoína durante cloranfenicol.
Monitorizar níveis de fenitoína durante o cloranfenicol (uso restrito a infeções graves).
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Cloranfenicol; Fenitoína)
Fenitoína + rifampicina: a rifampicina aumenta o metabolismo da fenitoína, reduzindo os seus níveis séricos e o efeito anticonvulsivante (QUADRO 2).
A rifampicina induz o CYP2C9 e o CYP3A4, acelerando o metabolismo da fenitoína e reduzindo as suas concentrações plasmáticas e o efeito antiepilético. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação na secção da fenitoína. A redução dos níveis pode levar a perda de controlo das crises em dias a semanas; ao suspender a rifampicina, os níveis de fenitoína sobem e pode surgir toxicidade. O risco é maior em doentes com epilepsia bem controlada que iniciam tuberculostáticos. Monitorizar a fenitoinemia e o controlo de crises; ajustar a dose de fenitoína ao iniciar, ajustar ou suspender a rifampicina.
Rifampicina + fenitoína: indução enzimática — redução das concentrações de fenitoína e perda de controlo de crises; monitorizar e ajustar dose.
A rifampicina (indutor potente) aumenta o metabolismo da fenitoína — níveis séricos de fenitoína reduzidos (QUADRO 2, Fenitoína: "Fármacos que aumentam o metabolismo da fenitoína: Rifampicina").
Vigiar o controlo das crises epiléticas durante a rifampicina.
Crises epiléticas (níveis subterapêuticos de fenitoína) com a rifampicina.
Monitorizar níveis de fenitoína e ajustar a dose ao iniciar/suspender a rifampicina.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Fenitoína)
Fenitoína + eslicarbazepina: a eslicarbazepina é inibidora do CYP2C19 e aumenta as concentrações da fenitoína — o QUADRO 2 regista a necessidade de ajuste da dose da fenitoína.
A eslicarbazepina induz o CYP3A4 e pode reduzir as concentrações de fenitoína; por outro lado, a fenitoína induz o metabolismo da eslicarbazepina, reduzindo a sua exposição e eficácia. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação na secção do acetato de eslicarbazepina. O resultado prático é uma interação bidirecional com redução mútua dos níveis, podendo comprometer o controlo de crises de ambos os fármacos. O risco é maior em doentes politerapêuticos com epilepsia difícil. Monitorizar os níveis séricos de ambos quando disponíveis e o controlo clínico; ajustar as doses ao introduzir ou alterar qualquer um dos fármacos.
Eslicarbazepina + fenitoína: indução do metabolismo e alteração dos níveis mútuos — risco de subdosagem ou toxicidade; monitorizar níveis.
A eslicarbazepina é inibidora do CYP2C19 (que metaboliza a fenitoína) — aumento das concentrações da fenitoína com necessidade de ajuste da dose (QUADRO 2, Acetato de Eslicarbazepina: "Fenitoína (necessidade de ajuste da dose)").
Vigiar sinais de toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, diplopia).
Toxicidade da fenitoína após iniciar eslicarbazepina.
Monitorizar níveis de fenitoína ao iniciar a eslicarbazepina; ajustar a dose conforme necessário.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Acetato de Eslicarbazepina)
Isotretinoína + Fenitoína: precaução pelo possível efeito aditivo na perda óssea (osteomalácia associada à fenitoína).
A fenitoína é conhecida por causar osteomalácia e a isotretinoína também pode afetar o metabolismo ósseo, sobretudo em adolescentes em fase de crescimento. O rótulo da isotretinoína não encontrou alteração da farmacocinética da fenitoína, mas não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito interativo na perda óssea e recomenda precaução. O risco é maior em tratamentos prolongados, doentes com osteoporose, anorexia nervosa ou terapêutica crónica que afete a vitamina D. Considerar vigilância da saúde óssea e reavaliar a necessidade de cada fármaco em tratamentos longos.
Isotretinoína + fenitoína: precaução — possível efeito aditivo na perda óssea (osteomalácia da fenitoína).
A fenitoína é conhecida por causar osteomalácia; não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito interativo na perda óssea com a isotretinoína, mas o rótulo recomenda precaução.
Vigiar sinais de perda óssea ou fraturas em terapêuticas prolongadas.
Dor óssea, fraturas ou osteomalácia em tratamentos prolongados.
Usar com precaução; considerar vigilância da saúde óssea em tratamentos prolongados.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Isotretinoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d5a26c5e-9c3e-4781-8c08-62b91d21a68d ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3580e6a8-f7c3-44a0-a1eb-2a84ae589d21
Acitretina + Fenitoína: a acitretina pode reduzir a ligação proteica da fenitoína, com possível aumento da fração livre.
Quando a acitretina é administrada com fenitoína, a ligação proteica da fenitoína pode ser reduzida, aumentando a fração livre farmacologicamente ativa e o potencial de toxicidade. A fenitoína tem índice terapêutico estreito, pelo que um aumento da fração livre pode provocar nistagmo, ataxia e sonolência mesmo com níveis totais aparentemente normais. Usar com precaução, considerar a monitorização da fenitoína livre e vigiar sinais clínicos de toxicidade, sobretudo no início da associação.
Acitretina + fenitoína: a acitretina pode reduzir a ligação proteica da fenitoína, aumentando a fração livre.
Quando a acitretina é administrada com fenitoína, a ligação proteica da fenitoína pode ser reduzida, aumentando a fração livre farmacologicamente ativa.
Vigiar sinais de toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, sonolência).
Nistagmo, ataxia, sonolência ou outros sinais de toxicidade da fenitoína.
Usar com precaução; considerar vigilância dos níveis de fenitoína e sinais de toxicidade.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Acitretina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a6546625-acb8-460e-b34e-f795bfb3680a ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3580e6a8-f7c3-44a0-a1eb-2a84ae589d21
Metotrexato + fenitoína: risco de toxicidade aumentada do metotrexato (e possivelmente redução dos níveis de fenitoína).
O prontuário documenta para o metotrexato "fenitoína (toxicidade aumentada)". A fenitoína é altamente ligada a proteínas plasmáticas e a associação envolve deslocação proteica e alterações metabólicas que podem aumentar a toxicidade do metotrexato; em sentido inverso, o metotrexato pode alterar os níveis de fenitoína. A associação é relevante em doentes oncológicos com epilepsia concomitante. Vigiar sinais de toxicidade do metotrexato (mielossupressão, mucosite) e, se aplicável, os níveis séricos de fenitoína; qualquer ataxia, nistagmo ou sintomas neurológicos deve levar a avaliação. Considerar alternativa anticonvulsivante quando o controlo da epilepsia o permitir.
Metotrexato + fenitoína: vigiar a toxicidade do metotrexato e os níveis de fenitoína — risco de toxicidade aumentada.
O prontuário documenta: "fenitoína (toxicidade aumentada)" para o metotrexato. A fenitoína é altamente ligada a proteínas e a interação envolve deslocação e alterações do metabolismo — o rótulo do metotrexato lista a fenitoína entre os fármacos com os quais a associação deve ser vigiada.
Hemograma e vigilância clínica de efeitos adversos durante a associação.
Febre, neutropenia, mucosite ou sinais de intoxicação por fenitoína (nistagmo, ataxia).
Vigiar sinais de toxicidade do metotrexato (mielossupressão, mucosite) e, se aplicável, níveis de fenitoína.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Metotrexato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=04a95db9-a124-4b97-bd71-1c37a6b3b0c8 ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3580e6a8-f7c3-44a0-a1eb-2a84ae589d21 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Metotrexato, 16.1.3
Folinato de cálcio + fenitoína: os antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato — vigiar a atividade convulsiva.
O rótulo FDA do leucovorina documenta na secção de interações que certos antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato ("Certain Antiepileptic Drugs: Increase monitoring for seizure activity in leucovorin-treated patients... Certain antiepileptic drugs may reduce the effectiveness of leucovorin"), e o Prontuário Terapêutico regista a interação no sentido inverso — o folinato "pode reduzir a actividade terapêutica da fenitoína e do fenobarbital". A interação é, portanto, bidirecional e clinicamente relevante no doente epilético que recebe folinato como resgate do metotrexato ou no tratamento da toxicidade por antagonistas do ácido fólico: a fenitoína pode comprometer a recuperação hematológica esperada, e o folinato pode desestabilizar o controlo convulsivo. A vigilância clínica de crises e, quando aplicável, a monitorização dos níveis séricos de fenitoína são a orientação prática. Não é uma interação que exija suspensão, mas sim monitorização ativa durante a associação.
Folinato de cálcio + fenitoína: vigiar a atividade convulsiva — os antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato (e o folinato pode reduzir a atividade da fenitoína).
O rótulo FDA do leucovorina documenta: "Certain Antiepileptic Drugs: Increase monitoring for seizure activity in leucovorin-treated patients... Certain antiepileptic drugs may reduce the effectiveness of leucovorin". O prontuário regista o mesmo em sentido inverso: "Pode reduzir a actividade terapêutica da fenitoína e do fenobarbital". A interação é bidirecional e relevante quando o folinato é usado como resgate do metotrexato em doentes epiléticos.
Vigilância clínica de convulsões e, quando aplicável, dos níveis de fenitoína.
Crise convulsiva de novo, níveis sub-terapêuticos de fenitoína ou ausência de recuperação hematológica esperada.
Vigiar a atividade convulsiva em doentes a tomar folinato com antiepiléticos; monitorizar a resposta ao folinato (ex.: recuperação hematológica após metotrexato).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Leucovorina cálcica (Leading Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8102043-79f2-421a-b849-94bac19007a6 ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7cbd9005-7df2-47ee-adb3-7244c1c69bc3 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Folinato de cálcio, 17
Montelucaste + fenitoína: a fenitoína pode reduzir a eficácia do montelucaste — monitorizar o controlo da asma.
O Prontuário Terapêutico documenta a interação do montelucaste com a fenitoína (5.1.3.2). A fenitoína é um indutor do CYP3A4/2C9 e acelera o metabolismo do montelucaste, podendo reduzir as suas concentrações séricas e comprometer o efeito preventivo na asma. A associação é possível em doentes com asma e epilepsia em fenitoína. A orientação prática é monitorizar o controlo da asma (sintomas, uso de medicação de alívio, PEF) durante a associação; perante perda de controlo, considerar o ajuste de dose do montelucaste ou alternativa terapêutica. A interação é de gravidade moderada e não exige suspensão profilática, apenas vigilância clínica.
Montelucaste + fenitoína: a fenitoína pode reduzir a eficácia do montelucaste — monitorizar o controlo da asma.
O Prontuário Terapêutico documenta a interação do montelucaste com a fenitoína (5.1.3.2). A fenitoína, indutora do CYP3A4/2C9, acelera o metabolismo do montelucaste e pode reduzir as suas concentrações séricas.
Avaliar sintomas de asma e função respiratória na associação.
Perda de controlo da asma com a associação.
Monitorizar o controlo da asma durante a associação.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Montelucaste, 5.1.3.2 ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7cbd9005-7df2-47ee-adb3-7244c1c69bc3
A Fenitoína reduz a eficácia do contraceptivo hormonal por indução enzimática, com risco de gravidez não planeada.
A fenitoína é indutor do metabolismo microssomal; Anexo 7 (Estrogénios): "Fenitoína" entre os fármacos que aumentam o metabolismo dos estrogénios.
Sangramentos intermenstruais, atraso menstrual.
Sangramento intermenstrual, gravidez não planeada.
Recomendar método de barreira adicional; considerar contracepção não hormonal; além disso, a gravidez em doentes epilépticas exige planeamento com o neurólogo.
Prontuário Terapêutico INFARMED (11.ª ed., 2012), Anexo 7 — Estrogénios: "Fenitoína"; DailyMed — rótulo Phenytoin Tablet [RLD Dilantin]: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=46d5c0d1-a97b-46d9-8cf4-994780673337
Antiepiléptico + antiepiléptico: sem interação farmacocinética clinicamente significativa.
O levetiracetam não é metabolizado por CYP e não se liga significativamente a proteínas plasmáticas. Não há interação farmacocinética com fenitoína.
Não requer monitorização específica.
Não requer ajuste de dose.
DailyMed/FDA; EMC-UK
Indutor CYP + antiepiléptico: fenitoína pode reduzir níveis de topiramato 30-40%.
A fenitoína induz CYP3A4 e CYP2C9, acelerando o metabolismo do topiramato. Os níveis podem reduzir 30-40%. O efeito é dose-dependente — doses elevadas de fenitoína causam maior redução. Monitorizar controlo de crises e ajustar dose de topiramato.
Fenitoína induz CYP3A4/2C9, reduzindo topiramato 30-40%. Ajustar dose conforme resposta.
A fenitoína induz CYP3A4 e CYP2C9, acelerando o metabolismo do topiramato. O efeito é dose-dependente.
Controlo de crises.
Perda de controlo de crises.
Ajustar dose de topiramato. Monitorizar níveis.
DailyMed/FDA; EMC-UK
Antiepiléptico + antiepiléptico: oxcarbazepina reduz níveis de fenitoína 20-30%.
O MHD (metabolito activo da oxcarbazepina) pode competir pela ligação a proteínas plasmáticas e induzir CYP levemente, reduzindo os níveis de fenitoína 20-30%. O efeito é mais pronunciado em doses elevadas de oxcarbazepina (>1200 mg/dia). Monitorizar níveis de fenitoína (alvo: 10-20 μg/mL) e sinais de toxicidade.
Oxcarbazepina (MHD) reduz fenitoína 20-30%. Monitorizar níveis de fenitoína.
A oxcarbazepina (MHD) pode competir pela ligação a proteínas plasmáticas e induzir CYP, reduzindo os níveis de fenitoína. O efeito é mais pronunciado em doses elevadas de oxcarbazepina.
Níveis de fenitoína, sinais de toxicidade.
Ataxia, nistagmo, toxicidade.
Monitorizar níveis de fenitoína. Ajustar dose conforme necessário.
DailyMed/FDA; EMC-UK
A associação de Fenitoína com Valproato pode aumentar ou diminuir a fração livre de Fenitoína, com risco de toxicidade ou de perda de eficácia.
O valproato pode deslocar a fenitoína da albumina plasmática, aumentando a fração livre de 10% para 20-30%. O efeito é complexo: os níveis totais de fenitoína podem diminuir (metabolismo de primeira ordem da fração livre aumentada), mas os níveis livres (farmacologicamente activos) podem aumentar. Medir níveis LIVRES de fenitoína, não apenas totais. Ajustar dose conforme níveis livres (alvo: 1-2 μg/mL livres).
Valproato desloca fenitoína de albumina, aumentando fração livre. Monitorizar níveis livres.
O Valproato desloca a Fenitoína das proteínas plasmáticas e inibe o seu metabolismo; o efeito sobre a fração livre é variável. A Fenitoína pode, por sua vez, reduzir os níveis de Valproato.
Nistagmo, ataxia, sedação ou agravamento do controlo das crises impõem reavaliação.
Sinais de toxicidade da Fenitoína ou agravamento das crises impõem avaliação dos níveis.
Monitorizar os níveis de Fenitoína (idealmente a fração livre) e os sinais clínicos de toxicidade.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Valproato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a33f7657-ad0f-43e9-ba48-024746e6d08e — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O Ácido fólico aumenta o metabolismo da Fenitoína, com redução das concentrações séricas do antiepiléptico e possível aumento da frequência das convulsões.
Aumento do metabolismo da fenitoína pelo folato: o Prontuário (Ácido fólico 4.1.2, l. 17623-17626) refere que "O ácido fólico pode aumentar o metabolismo da fenitoína com redução das concentrações séricas do antiepilético e possível aumento da frequência de convulsões".
Níveis séricos de fenitoína, frequência das crises, hemograma e folato/B12.
Aumento da frequência ou da gravidade das crises, estado de mal epiléptico.
Manter a suplementação quando indicada (por exemplo na gravidez) mas vigiar os níveis de fenitoína e o controlo das crises, com ajuste da dose do antiepiléptico; não alterar a posologia sem monitorização.
Prontuário Terapêutico INFARMED (11.ª ed., 2012), Ácido fólico 4.1.2 — metabolismo da fenitoína e risco convulsivo (l. 17623-17626).
A Fenitoína reduz as concentrações plasmáticas do Mebendazol por indução enzimática, com risco de falha terapêutica nas parasitoses que exigem tratamento prolongado.
Indução enzimática do metabolismo do mebendazol: o Prontuário (Mebendazol 1.4.1) agrupa carbamazepina e fenitoína como indutores que reduzem as concentrações do mebendazol; a fenitoína é ainda indutora clássica do CYP3A4.
Resposta clínica da parasitose, enzimas hepáticas; níveis de fenitoína se a dose for alterada.
Persistência da parasitose, crises epilépticas (se a fenitoína for mal ajustada).
Em terapêutica prolongada, discutir com especialista o ajuste de dose do mebendazol ou uma alternativa, mantendo o antiepiléptico; vigiar a resposta clínica.
Prontuário Terapêutico INFARMED (11.ª ed., 2012), Mebendazol 1.4.1 — carbamazepina e fenitoína reduzem as concentrações do mebendazol (l. 4541-4545).
A Fenitoína acelera o metabolismo da Noretisterona, podendo reduzir a eficácia contracetiva da contraceção só com progestagénio.
Indução enzimática: o Prontuário (ficha Fenitoína 2.6, l. 6062) refere que a fenitoína "aumenta o metabolismo dos corticosteróides, dos contraceptivos orais e da nisoldipina"; a 267 criou o par homólogo com o contracetivo combinado (moderate).
Spotting intermenstrual, hemorragia de privação, prova de gravidez se falha suspeitada; níveis de fenitoína se a dose mudar.
Hemorragia de privação ausente, spotting persistente, gravidez indesejada.
Adicionar método de barreira durante o tratamento e nas 4 semanas seguintes; reavaliar a contraceção hormonal no contexto da epilepsia.
Prontuário Terapêutico INFARMED (11.ª ed., 2012), ficha Fenitoína 2.6 — aumento do metabolismo dos contraceptivos orais (l. 6062); Anexo 7 — Estrogénios/contraceptivos (l. 46301).
Fenitoína + vitamina D3: a fenitoína aumenta o metabolismo da vitamina D.
A fenitoína (e outros indutores enzimáticos, como a carbamazepina e o fenobarbital) induz as enzimas hepáticas do citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9) que hidroxilam a vitamina D, acelerando o seu catabolismo e reduzindo os níveis de 25-hidroxivitamina D. A longo prazo, esta perda pode causar hipocalcemia, hiperparatiroidismo secundário, redução da densidade óssea e osteomalacia em doentes epiléticos em terapêutica prolongada. Recomenda-se monitorizar os níveis de vitamina D e a calcemia, considerar suplementação preventiva de vitamina D (e cálcio) e avaliar a densidade óssea nos doentes em tratamento crónico com fenitoína.
Fenitoína + vitamina D3: a fenitoína acelera o metabolismo da vitamina D — risco de deficiência e osteomalacia.
A indução enzimática (CYP450) pela fenitoína acelera a degradação da vitamina D.
25(OH)D e cálcio.
Défice de vitamina D e alterações ósseas em uso crónico.
Monitorizar 25(OH)D em doentes de risco; suplementar se necessário.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; rótulo aprovado Colecalciferol (vitamina D3): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3822c324-e22a-4ac4-ac1c-9b63983b516a — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O álcool tem efeito variável sobre a fenitoína: a ingestão aguda pode aumentar as concentrações (inibição) e a crónica reduzi-las (indução enzimática).
Evitar o consumo de álcool; se inevitável, manter o padrão e vigiar níveis de fenitoína.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e
A fenitoína pode ser administrada com ou sem alimentos, de forma consistente; refeições ricas em gordura podem alterar ligeiramente a absorção.
Tomar sempre da mesma forma, com ou sem alimentos.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e
Risco de síndrome fetal da fenitoína (disrafia vertebral, hipoplasia digital/facial, crescimento intra-uterino). Níveis podem diminuir durante a gravidez.
Suplementar ácido fólico. Monitorizar níveis trimestralmente. Ajustar dose conforme necessário.
DailyMed/FDA; EMC-UK
A fenitoína é extensamente metabolizada no fígado; a insuficiência hepática altera os níveis e aumenta o risco de toxicidade.
Monitorizar níveis de fenitoína e ajustar a dose; vigiar sinais de toxicidade.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e
A fenitoína pode precipitar crises agudas de porfiria em doentes suscetíveis.
Evitar ou usar com muita precaução em doentes com porfiria.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e
A fenitoína é teratogénica (fenda palatina, defeitos cardíacos, síndrome fetal hidantoínica); o risco aumenta com politerapia.
Evitar no 1.º trimestre; não suspender abruptamente em doentes epiléticas — reavaliar a terapêutica antes da gravidez.
Presente no leite materno em pequenas quantidades; geralmente compatível, vigiando o lactente.
Usar contraceção eficaz durante o tratamento; a fenitoína pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 1, Fármacos e Gravidez: Evitar; usar apenas se o benefício potencial suplantar os riscos possíveis para o feto. ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 2, Fármacos e Aleitamento: Presente em pequena quantidade no leite; recomenda-se evitar.
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Anticonvulsivante. Os níveis séricos estáveis terapêuticos são alcançados 7 a 10 dias após o início do tratamento com 300 mg/dia (5 a 7 semividas). Devido à cinética saturável, um aumento da dose de 10% ou mais pode produzir aumentos desproporcionados do nível sérico, com risco de intoxicação.
O mecanismo preciso não está estabelecido, mas pensa-se que envolve o bloqueio dependente da voltagem dos canais de sódio da membrana, reduzindo as descargas neuronais sustentadas de alta frequência.
Nas cápsulas de libertação prolongada, os níveis séricos máximos ocorrem 4 a 12 horas após a administração. A fenitoína liga-se extensamente às proteínas plasmáticas; a fração livre pode aumentar na doença renal ou hepática e na hipoalbuminemia.
É metabolizada principalmente no fígado pelo CYP2C9 e, em menor grau, pelo CYP2C19, por hidroxilação saturável a níveis séricos elevados. É um potente indutor das enzimas metabolizadoras hepáticas. A maior parte é excretada na bílis como metabolitos inativos, reabsorvida e eliminada na urina; a excreção renal ocorre por filtração glomerular e sobretudo por secreção tubular.
A semivida plasmática média após administração oral é de cerca de 22 horas (intervalo de 7 a 42 horas), aumentando com doses na faixa superior devido à cinética saturável.
Como este fármaco se relaciona com enzimas e transportadores (CYP450, COX, P-gp, MAO e outros). Cada papel tem ligação ao perfil do alvo.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
