O diclofenac é um anti-inflamatório (AINE) usado na dor e inflamação da artrose, artrite reumatoide e espondilite anquilosante. É eficaz, mas aumenta o risco de eventos cardiovasculares e de hemorragia gástrica — usar a menor dose eficaz pelo menor tempo possível.
Também conhecido como: Voltaren
Risco hemorrágico gastrointestinal acrescido pela associação de um corticosteroide (Prednisolona) com um AINE.
Os AINEs, como o diclofenac, aumentam o risco de eventos gastrointestinais graves (hemorragia, ulceração e perfuração), e o rótulo do diclofenac identifica o uso concomitante de corticosteroides orais como fator que aumenta o risco de hemorragia GI. A prednisolona, por seu lado, tem a precaução de uso com cautela em doentes com úlcera péptica ativa ou latente. Em conjunto, o risco de úlcera, hemorragia e perfuração digestiva aumenta de forma aditiva, sobretudo em idosos, com história de úlcera/hemorragia ou em tratamentos prolongados. Considerar gastroproteção (inibidor da bomba de protões) nos doentes de risco, usar a menor dose eficaz de cada fármaco e vigiar sintomas digestivos.
Diclofenac + prednisolona: risco aditivo de úlcera e hemorragia gastrointestinal. Considerar gastroproteção nos doentes de risco.
Efeitos lesivos na mucosa gástrica somados (redução de prostaglandinas protetoras).
Vigiar sintomas dispépticos e sangue oculto nas fezes.
Dor abdominal intensa, melena, hematemeses.
Considerar proteção gástrica (IBP) se a associação for inevitável; usar as menores doses eficazes pelo menor tempo.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Diclofenac: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ddd2278b-70be-41ca-8a84-e3fe0f1a1561 ; rótulo aprovado Prednisolona: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=52e6e21d-94b8-41a0-8d13-371c0e66bcee
Risco nefrotóxico aditivo entre Estreptomicina e Diclofenac (AINE).
Os AINE (incluindo o diclofenac) inibem a síntese de prostaglandinas renais, reduzindo o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular — o que aumenta a exposição e a nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos. O rótulo da estreptomicina adverte que "o uso concomitante ou sequencial de outros fármacos neurotóxicos e/ou nefrotóxicos... deve ser evitado" e que "a nefrotoxicidade ocorre, embora raramente, sendo a estreptomicina o menos nefrotóxico dos aminoglicosídeos". Em doentes idosos, hipovolémicos, diabéticos ou com insuficiência renal prévia, a associação de um AINE a um aminoglicosídeo pode precipitar lesão renal aguda. Sempre que possível, evitar; se inevitável (ex.: tuberculose com dor inflamatória), usar a menor dose de AINE pelo menor tempo, garantir hidratação e monitorizar creatinina e débito urinário.
Diclofenac + estreptomicina: o AINE reduz a perfusão renal e aumenta o risco nefrotóxico do aminoglicosídeo. Monitorizar função renal; evitar se possível.
Idem associação de AINE com aminoglicósido.
Creatinina e diurese.
Insuficiência renal aguda (oligúria, fadiga, edema).
Evitar AINE; hidratar; vigiar função renal.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Estreptomicina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=abd1f64e-4283-4370-aae8-3666316aa36e ; rótulo aprovado Diclofenac: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b0931350-28a9-4f00-9254-1d72e31f04c3
Não é recomendado usar dois AINE em simultâneo: aumenta o risco de hemorragia, ulceração gastrointestinal e lesão renal sem acrescentar eficácia.
A associação de dois AINEs não seletivos não melhora a analgesia e soma os efeitos adversos: lesão gastrointestinal (dispepsia, úlcera, hemorragia), retenção de sódio e lesão renal (sobretudo em idosos, hipovolémicos ou com doença renal prévia) e risco cardiovascular. Ambos inibem a COX-1, pelo que o efeito antiagregante e gástrico é aditivo. Deve usar-se um único AINE, na menor dose eficaz, e optar por alternativas não farmacológicas ou paracetamol quando adequado. A associação crónica deve ser evitada.
Diclofenac + ibuprofeno (dois AINEs): sem benefício analgésico e com risco aumentado de toxicidade gastrointestinal, renal e cardiovascular. Não associar.
Efeito aditivo na inibição das COX e na redução de prostaglandinas protetoras gástricas e renais.
Sinais gastrointestinais (dispepsia, melena) e função renal em uso prolongado.
Dor abdominal, melena, hematemeses, edema, agravamento da tensão arterial.
Evitar a associação; usar apenas um AINE na menor dose eficaz, com proteção gástrica se inevitável.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Ibuprofeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=14515409-736f-4119-b6a0-cb19ee2e948e ; rótulo aprovado Diclofenac: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ddd2278b-70be-41ca-8a84-e3fe0f1a1561
Metotrexato + diclofenac: os AINEs reduzem a excreção renal do metotrexato, aumentando a sua toxicidade (em especial com doses anticancerosas) (QUADRO 2).
Os AINEs, incluindo o diclofenac, inibem a secreção tubular renal de ácidos orgânicos e podem reduzir o clearance do metotrexato, além de causarem redução do fluxo renal em doentes suscetíveis: ambos os mecanismos aumentam a exposição ao metotrexato. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista a associação dos AINEs com o metotrexato como de risco acrescido de mielossupressão e nefrotoxicidade. A interação é mais perigosa com metotrexato em doses altas, na insuficiência renal, na desidratação e nos idosos. Na prática, os AINEs devem ser evitados durante a terapêutica com metotrexato; quando o alívio analgésico é necessário, preferir paracetamol. Se a associação for inevitável, monitorizar hemograma, função renal e sinais de mucosite, e garantir hidratação adequada.
Metotrexato + diclofenac: os AINEs reduzem a excreção renal do metotrexato — risco de pancitopenia e insuficiência renal; evitar, sobretudo em doses altas.
Os AINEs inibem as prostaglandinas e reduzem a excreção renal do metotrexato — possível aumento da toxicidade, em especial com doses anticancerosas (QUADRO 2, AINEs: "Metotrexato: possível aumento da toxicidade do metotrexato (em especial com doses anticancerosas)").
Monitorizar hemograma e função renal durante a associação.
Pancitopenia, mucosite, insuficiência renal em doente com metotrexato + diclofenac.
Evitar AINEs em doentes em metotrexato; se inevitável, monitorizar de perto.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (AINEs)
Dois AINE em simultâneo: sem benefício e com risco GI/renal acrescido.
O rótulo do naproxeno inclui uma advertência em caixa sobre o "risco aumentado de eventos cardiovasculares trombóticos graves, incluindo enfarte do miocárdio e AVC, que pode ser fatal" e "risco aumentado de eventos adversos gastrointestinais graves, incluindo hemorragia, ulceração e perfuração do estômago ou intestinos, que pode ser fatal". O diclofenac partilha os mesmos riscos. Associar dois AINE não melhora a eficácia analgésica (a inibição da COX é partilhada e tem efeito teto) mas soma os riscos GI (irritação e hemorragia da mucosa gástrica), renais (redução da perfusão glomerular, retenção de sódio e água) e cardiovasculares (trombose, elevação da TA). O rótulo do naproxeno recomenda evitar a associação: "os AINE com semividas de eliminação curtas (ex.: diclofenac, indometacina) devem ser evitados durante o período de administração de pemetrexed" — uma restrição específica, mas o princípio geral de evitar AINE+AINE aplica-se a todos. Usar um único AINE na menor dose eficaz; se a analgesia for insuficiente, associar paracetamol ou um adjuvante não-AINE.
Diclofenac + naproxeno: dois AINE — toxicidade GI, renal e cardiovascular aditiva. Evitar (não melhora a eficácia e aumenta os riscos).
Efeitos aditivos sobre a mucosa gástrica e a função renal.
Função renal e sintomas GI.
Dispepsia, dor epigástrica, edema.
Não combinar AINE; usar um único AINE à menor dose eficaz.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Diclofenac: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2d45648f-cbea-41a4-8e3e-007b7bb7912c ; rótulo aprovado Naproxeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=24d44eb6-921e-4150-a6b2-81f42ced32ab — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Rivaroxabano + diclofenac: o diclofenac pode reduzir o metabolismo do rivaroxabano e aumentar o risco de hemorragia — o QUADRO 2 menciona o diclofenac entre os fármacos que aumentam o risco hemorrágico.
Os AINE, como o diclofenac, inibem a cicloxigenase e reduzem a agregação plaquetária, além de lesarem a mucosa gastrointestinal; o rivaroxabano antagoniza a via do fator Xa. O efeito na hemostase e na mucosa é aditivo, aumentando o risco de hemorragia, sobretudo digestiva alta. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta associação na secção dos anticoagulantes orais. O risco é maior com doses elevadas, uso prolongado, idade avançada, história de úlcera péptica ou uso concomitante de antiagregantes. Preferir paracetamol ou AINE de curta duração à menor dose eficaz; se o AINE for inevitável, considerar proteção gástrica e vigilância de hemorragia oculta.
Rivaroxabano + diclofenac: efeito antiagregante/anti-inflamatório dos AINE adicionado à anticoagulação — risco hemorrágico gastrointestinal; evitar uso prolongado.
O diclofenac (AINE) aumenta o risco de hemorragia por efeito antiagregante plaquetário e potencial interação farmacocinética com o rivaroxabano (QUADRO 2, Anticoagulantes orais: "Rivaroxabano: Podem reduzir o metabolismo do rivaroxabano e aumentar o risco de hemorragia: ... Diclofenac").
Vigiar sinais de hemorragia (digestiva, urinária) durante o uso concomitante.
Hemorragia digestiva ou urinária em doente a tomar rivaroxabano + AINE.
Evitar AINEs em doentes a tomar rivaroxabano; se inevitável, usar a menor dose e duração possíveis.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Anticoagulantes orais)
AINE + anticoagulante: aumento do risco hemorrágico.
O diclofenac, como os restantes AINEs, aumenta o risco hemorrágico em doentes com warfarina por três vias: inibição reversível da agregação plaquetária, lesão da mucosa gástrica (risco de úlcera e hemorragia digestiva) e possível interferência com a farmacocinética da warfarina. O risco de hemorragia gastrointestinal grave com a associação AINE + anticoagulante é substancial e bem documentado. Sempre que possível, usar analgésicos alternativos (paracetamol em dose controlada); se o diclofenac for inevitável, usar a menor dose eficaz pelo menor tempo, considerar gastroproteção (IBP) e monitorizar o INR e os sinais de hemorragia.
AINE + warfarina: aumento do risco hemorrágico (GI e geral). Evitar AINEs em anticoagulados; se inevitável, usar a menor dose, gastroproteção e monitorizar o INR.
O diclofenac inibe a COX, a agregação plaquetária e pode interagir com a varfarina, potenciando a anticoagulação.
INR e sintomas digestivos.
Melena, hematemese, equimoses.
Usar a menor dose de AINE possível; considerar gastroprotecção e vigiar hemorragias.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Diclofenac: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2d45648f-cbea-41a4-8e3e-007b7bb7912c ; rótulo aprovado Varfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A associação de Lítio com Diclofenac aumenta as concentrações séricas de Lítio, com risco de toxicidade.
Os AINEs, incluindo o diclofenac, reduzem a depuração renal do lítio por inibição da síntese de prostaglandinas renais: o rótulo do diclofenac documenta elevações da concentração plasmática mínima de lítio em cerca de 15% e redução da depuração renal em aproximadamente 20%. O aumento da litemia pode precipitar toxicidade do lítio (tremor, confusão, ataxia, disartria), sobretudo em idosos, com desidratação ou insuficiência renal. Recomenda-se monitorizar a litemia quando se inicia, ajusta ou suspende o AINE, usar a menor dose eficaz e vigiar sinais de toxicidade.
Diclofenac + lítio: o AINE reduz a depuração renal do lítio e aumenta a litemia. Monitorizar níveis e sinais de toxicidade.
Os AINEs, como o Diclofenac, diminuem a excreção renal de Lítio, elevando os seus níveis séricos.
Vigiar sinais de toxicidade do Lítio após início do Diclofenac.
Sinais de intoxicação por Lítio (confusão, tremor, vómitos, convulsões) exigem avaliação urgente.
Evitar a associação; se necessária, usar a menor dose de Diclofenac e monitorizar os níveis de Lítio.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Lítio: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0e6b0a2d-b79c-44d8-b785-5267df9e8f72 ; rótulo aprovado Diclofenac: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b0931350-28a9-4f00-9254-1d72e31f04c3 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Diclofenac + furosemida: os AINEs diminuem a resposta diurética natriurética e anti-hipertensora à furosemida (QUADRO 2).
Os AINE (como o diclofenac) inibem as prostaglandinas renais, reduzindo a resposta aos diuréticos de ansa e podendo causar retenção de sódio e água, elevação da pressão arterial e deterioração da função renal, sobretudo em doentes desidratados ou com insuficiência cardíaca. O QUADRO 2 do Anexo 7 regista esta interação na secção dos AINE. O risco de insuficiência renal aguda é maior nos idosos, hipovolémicos e com doença renal prévia. Monitorizar o peso, a pressão arterial, a creatinina e a resposta diurética; preferir paracetamol e usar AINE à menor dose e curta duração se inevitável.
Furosemida + diclofenac: os AINE reduzem o efeito diurético e podem agravar a função renal — risco de retenção hídrica e nefrotoxicidade; monitorizar.
A inibição das prostaglandinas pelos AINEs reduz a excreção renal de sódio e diminui a resposta à furosemida (QUADRO 2, AINEs: "Furosemida: diminuição da resposta diurética natriurética e anti-hipertensora à furosemida").
Monitorizar o peso, o débito urinário e a TA.
Retenção de líquidos, agravamento da IC ou da hipertensão com diclofenac + furosemida.
Vigiar a resposta diurética e a TA quando se associa um AINE a um diurético de ansa.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (AINEs)
Acenocumarol + diclofenac: o diclofenac aumenta a resposta hipoprotrombinémica e agride a mucosa gástrica — risco hemorrágico aumentado.
O QUADRO 2 (Varfarina) regista que "alguns agentes aumentam a resposta hipoprotrombinémica (diclofenac, ibuprofeno, cetorolac)". O diclofenac associa o efeito farmacodinâmico sobre a coagulação ao risco gastrolesivo dos AINEs, potenciando o risco hemorrágico dos cumarínicos.
Monitorizar o INR e sinais de hemorragia digestiva durante a co-administração.
Hematoquézia, melenas, INR elevado ou queda da hemoglobina com uso concomitante.
Preferir analgésicos alternativos (paracetamol em dose controlada) quando possível; se o diclofenac for inevitável, usar a menor dose e a menor duração, com proteção gástrica.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 7, QUADRO 2 (Anticoagulantes orais: Acenocumarol — V. Varfarina)
Fondaparinux + diclofenac: risco aumentado de hemorragia (AINE) — monitorizar de perto.
O rótulo FDA do fondaparinux inclui explicitamente os AINEs entre os fármacos que aumentam o risco hemorrágico quando usados em concomitância. O diclofenac inibe a COX-1 e a COX-2, reduz a agregação plaquetária e lesa a mucosa gástrica, enquanto o fondaparinux inibe o fator Xa: os mecanismos de hemostase afetados são complementares e o risco de hemorragia gastrointestinal e de outros locais é aditivo. Nos doentes anticoagulados com necessidade de analgesia, devem preferir-se alternativas com menor impacto na hemostase (ex.: paracetamol em doses adequadas) sempre que possível. Se o AINE for inevitável, usar a menor dose e a menor duração, com proteção gástrica no doente de risco e vigilância de sinais de hemorragia.
Fondaparinux + diclofenac: risco hemorrágico aditivo (AINE) — evitar ou limitar a associação.
O rótulo FDA do fondaparinux documenta que os AINEs (ex.: piroxicam nos estudos) não afetam a farmacocinética do fondaparinux, mas "Agents that may enhance the risk of hemorrhage should be discontinued prior to initiation of therapy with fondaparinux sodium unless these agents are essential" (7). Os AINEs, como o diclofenac, aumentam o risco hemorrágico por inibição plaquetária e irritação gastrointestinal.
Monitorizar hemorragias e sintomas gastrointestinais durante a associação.
Hemorragia ativa, melenas ou dor abdominal com a associação.
Suspender os AINEs antes de iniciar o fondaparinux, salvo se essenciais; se a associação for necessária, monitorizar de perto.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fondaparinux (secção 7 Drug Interactions): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=41a37a19-1bf8-4ba0-a12d-dbb6cc8c295c ; rótulo aprovado Diclofenac: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=97bd5a1e-5c20-4a1b-9cd1-ccf55b1bf7ce
O álcool aumenta o risco de irritação e hemorragia gástrica.
Evitar álcool durante o tratamento.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Diclofenac: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4333/smpc
Os AINE podem aumentar o risco cardiovascular.
Usar com precaução em doença cardiovascular.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Diclofenac: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4333/smpc
Os AINE podem agravar a função renal.
Evitar ou usar a menor dose com monitorização de creatinina.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Diclofenac: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4333/smpc
Risco de broncospasmo em doentes sensíveis a AINE.
Evitar em asma sensível a aspirina.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Diclofenac: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4333/smpc
Os AINE podem agravar ou perfurar úlcera ativa.
Contraindicado; procurar alternativa.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Diclofenac: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4333/smpc
Evitar no 3.º trimestre; dados limitados no início da gravidez.
Evitar no 3.º trimestre; usar a menor dose possível.
Dados limitados; uso ocasional provavelmente compatível.
Usar paracetamol se possível; não há exigência específica de contraceção.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Diclofenac: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4333/smpc ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 2, Fármacos e Aleitamento: Presente no leite em quantidades muito pequenas para ser perigoso.
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
AINE. Absorção oral completa (100% vs via intravenosa, por recuperação urinária), mas apenas cerca de 50% da dose é sistemicamente disponível devido ao metabolismo de primeira passagem. Volume aparente de distribuição de 1,4 L/kg; ligação às proteínas séricas superior a 99% (albumina). Semivida terminal de cerca de 2 horas.
Inibição da ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2) e da síntese de prostaglandinas; como as prostaglandinas sensibilizam as fibras aferentes e medeiam a inflamação, a redução da sua síntese explica o efeito analgésico, anti-inflamatório e antipirético.
Absorção oral completa, mas apenas cerca de 50% de biodisponibilidade sistémica (primeira passagem); Tmax de cerca de 2,3 horas. Os alimentos atrasam o início da absorção (1 a 4,5 horas) sem reduzir a extensão; a absorção é superior em jejum.
Metabolizado no fígado: 5 metabolitos identificados; o principal, 4-hidroxi-diclofenaco (atividade muito fraca), é formado pelo CYP2C9, com participação do CYP2C8 e CYP3A4; seguem-se glucuronidação (UGT2B7) e sulfatação, com excreção biliar. Cerca de 65% da dose é excretada na urina e 35% na bílis, como conjugados; menos de 1% inalterado na urina.
Semivida terminal de cerca de 2 horas; o diclofenaco difunde-se para o líquido sinovial, onde os níveis se tornam superiores aos plasmáticos após a fase de distribuição. Não é necessário ajuste na insuficiência renal ligeira a moderada; na doença hepática pode ser necessário reduzir a dose.
Como este fármaco se relaciona com enzimas e transportadores (CYP450, COX, P-gp, MAO e outros). Cada papel tem ligação ao perfil do alvo.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
