A leflunomida é um medicamento modificador da doença usado no tratamento da artrite reumatoide ativa em adultos. Alivia os sintomas e retarda a progressão da doença. Tem efeitos sobre o fígado, a medula óssea e pode prejudicar o feto, pelo que exige vigilância regular e contraceção eficaz em mulheres em idade fértil.
Também conhecido como: Arava, leflunomida, leflunomide
Leflunomida + metotrexato: risco acrescido de hepatotoxicidade e mielossupressão.
O rótulo da leflunomida refere que "para doentes com risco elevado de hepatotoxicidade associada à leflunomida (ex.: doentes a tomar metotrexato concomitante)" ou de mielossupressão "a dose recomendada de leflunomida é 20 mg uma vez ao dia sem dose de carga" e que, se administrados em conjunto, "seguir as diretrizes do American College of Rheumatology (ACR) para monitorizar a toxicidade hepática do metotrexato com ALT, AST e albumina sérica". Ambos os fármacos são imunomoduladores usados na artrite reumatoide, frequentemente em associação, e ambos têm potencial de hepatotoxicidade e mielotoxicidade. Monitorizar ALT, AST e albumina mensalmente durante os primeiros 6 meses, depois trimestralmente; hemograma completo com fórmula mensal; suspender se ALT > 3× LSN ou sinais de mielossupressão. A leflunomida não deve ser iniciada com dose de carga (100 mg × 3 dias) quando usada com metotrexato; usar 20 mg/dia desde o início.
Leflunomida + metotrexato: toxicidade hepática e medular aditiva na artrite reumatoide. Monitorizar ALT, AST e hemograma; usar sem dose de carga da leflunomida.
Efeitos tóxicos aditivos sobre o fígado e a medula óssea.
Transaminases e hemograma mensais; função renal.
Icterícia, febre, infeções, úlceras orais.
A associação só em contexto especializado, com monitorização apertada de transaminases e hemograma.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Leflunomida: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fc044417-cd9a-42f6-8a3d-a14e7c2f81a2 ; rótulo aprovado Metotrexato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=757d6cef-6696-7a1c-8074-01258aaa8bdd — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Leflunomida + anticoagulante: possível aumento do efeito anticoagulante.
A leflunomida (e o seu metabolito ativo teriflunomida) tem sido associada ao aumento do INR em doentes anticoagulados com warfarina, com relatos de hemorragia grave. O mecanismo não está totalmente esclarecido, mas envolve provavelmente interferência com o metabolismo da warfarina. O efeito pode aparecer semanas após o início da leflunomida. Recomenda-se monitorizar o INR com frequência ao iniciar a leflunomida e após ajustes de dose, e vigiar sinais de hemorragia; em caso de necessidade de suspensão rápida, considerar o procedimento de washout com colestiramina previsto no rótulo.
A leflunomida pode aumentar o INR em doentes com warfarina. Monitorizar o INR ao iniciar e ajustar a dose; casos de hemorragia grave descritos.
A leflunomida pode inibir o metabolismo da varfarina, elevando o INR.
INR periódico durante a associação.
Hemorragia, equimoses espontâneas.
Monitorizar INR após início ou alteração de dose de leflunomida.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Leflunomida: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fc044417-cd9a-42f6-8a3d-a14e7c2f81a2 ; rótulo aprovado Varfarina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
O álcool aumenta o risco de lesão hepática.
Evitar álcool durante o tratamento.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Leflunomida: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4944/smpc
A eliminação reduzida pode aumentar a exposição e a toxicidade.
Usar com precaução e monitorizar função renal.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Leflunomida: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4944/smpc
A imunossupressão pela leflunomida pode agravar infeções.
Avaliar e tratar infeções antes de iniciar; vigiar sinais de infeção.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Leflunomida: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4944/smpc
A leflunomida pode causar lesão hepática grave, sobretudo em doença hepática prévia.
Contraindicado; monitorizar transaminases mensalmente na terapêutica.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Leflunomida: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4944/smpc
A leflunomida é teratogénica; está contraindicada na gravidez.
Contraindicado; contraceção eficaz obrigatória e procedimento de washout (colestiramina) antes da conceção.
Contraindicado na amamentação.
Contraceção eficaz obrigatória; washout com colestiramina antes de engravidar.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Leflunomida: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4944/smpc
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Imunomodulador (derivado isoxazólico) com atividade anti-inflamatória e antiproliferativa, indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa em adultos (e da artrite psoriática). O metabolito ativo, teriflunomida, é responsável por praticamente toda a atividade in vivo. Devido à semivida muito longa (18-19 dias), usa-se dose de ataque de 100 mg/dia durante 3 dias para atingir rapidamente o estado estacionário.
Inibe a di-hidroorotato desidrogenase (enzima mitocondrial envolvida na síntese de novo de pirimidinas) e tem atividade antiproliferativa; vários modelos experimentais in vivo e in vitro demonstram efeito anti-inflamatório. O metabolito ativo teriflunomida é responsável por essencialmente toda a atividade in vivo do fármaco.
Após administração oral, os picos de teriflunomida ocorrem entre 6-12 horas após a toma. Devido à semivida muito longa (18-19 dias), usa-se dose de ataque de 100 mg/dia durante 3 dias; sem dose de ataque, o estado estacionário demoraria cerca de 2 meses. As concentrações são proporcionais à dose. Extensamente ligada às proteínas plasmáticas (>99%), distribuída sobretudo no plasma; volume de distribuição de 11 L. A comida não afeta significativamente as concentrações.
A leflunomida é metabolizada no metabolito ativo teriflunomida e em muitos metabolitos menores (in vitro, o CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 estão envolvidos no metabolismo da leflunomida; a teriflunomida não é metabolizada pelo CYP450). A teriflunomida é eliminada por excreção biliar direta do fármaco inalterado e excreção renal de metabolitos: em 21 dias, 60,1% da dose é excretada nas fezes (37,5%) e urina (22,6%). A colestiramina acelera a eliminação.
Semivida mediana de 18-19 dias em voluntários saudáveis (teriflunomida). Sem procedimento de eliminação acelerada, pode demorar até 2 anos a atingir concentrações plasmáticas de teriflunomida inferiores a 0,02 mg/L. A colestiramina ou carvão ativado aceleram a eliminação.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
