O metotrexato é um medicamento usado em doses baixas e semanais para tratar doenças inflamatórias (como artrite reumatoide e psoríase) e em doses mais altas no tratamento de alguns cancros. Em doses baixas toma-se uma vez por semana — confundir com a toma diária é um erro grave e perigoso.
Também conhecido como: Methotrexate, metotrexato
Aspirina + metotrexato: possível aumento da toxicidade do metotrexato (depuração renal).
O metotrexato é eliminado maioritariamente por secreção tubular renal, e os salicilatos (aspirina) e outros AINEs reduzem essa excreção por competição no túbulo, podendo aumentar as concentrações do metotrexato e o risco de mielossupressão, mucosite, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade. Com doses altas de metotrexato (quimioterapia), a associação é contraindicada; com doses baixas (artrite reumatoide, psoríase), usar com precaução, vigiando hemograma, função renal e mucosite, sobretudo em idosos. Em doentes com indicação antiagregante, o risco deve ser ponderado com o reumatologista.
Aspirina + metotrexato: o AAS reduz a depuração renal do metotrexato e aumenta a toxicidade. Evitar com doses altas; vigiar de perto com doses baixas.
A aspirina (sobretudo em doses AINE) pode reduzir a depuração renal do metotrexato.
Hemograma e função renal em terapêuticas prolongadas.
Úlceras orais, sinais de mielossupressão.
Preferir paracetamol quando possível; monitorizar hemograma se a associação for necessária.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Metotrexato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=757d6cef-6696-7a1c-8074-01258aaa8bdd ; rótulo aprovado Ácido acetilsalicílico: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3ba0a9f2-062a-401e-82eb-54383a822366 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Leflunomida + metotrexato: risco acrescido de hepatotoxicidade e mielossupressão.
O rótulo da leflunomida refere que "para doentes com risco elevado de hepatotoxicidade associada à leflunomida (ex.: doentes a tomar metotrexato concomitante)" ou de mielossupressão "a dose recomendada de leflunomida é 20 mg uma vez ao dia sem dose de carga" e que, se administrados em conjunto, "seguir as diretrizes do American College of Rheumatology (ACR) para monitorizar a toxicidade hepática do metotrexato com ALT, AST e albumina sérica". Ambos os fármacos são imunomoduladores usados na artrite reumatoide, frequentemente em associação, e ambos têm potencial de hepatotoxicidade e mielotoxicidade. Monitorizar ALT, AST e albumina mensalmente durante os primeiros 6 meses, depois trimestralmente; hemograma completo com fórmula mensal; suspender se ALT > 3× LSN ou sinais de mielossupressão. A leflunomida não deve ser iniciada com dose de carga (100 mg × 3 dias) quando usada com metotrexato; usar 20 mg/dia desde o início.
Leflunomida + metotrexato: toxicidade hepática e medular aditiva na artrite reumatoide. Monitorizar ALT, AST e hemograma; usar sem dose de carga da leflunomida.
Efeitos tóxicos aditivos sobre o fígado e a medula óssea.
Transaminases e hemograma mensais; função renal.
Icterícia, febre, infeções, úlceras orais.
A associação só em contexto especializado, com monitorização apertada de transaminases e hemograma.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Leflunomida: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fc044417-cd9a-42f6-8a3d-a14e7c2f81a2 ; rótulo aprovado Metotrexato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=757d6cef-6696-7a1c-8074-01258aaa8bdd — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
AINE + metotrexato: redução da depuração renal e aumento da toxicidade do MTX.
O metotrexato é eliminado maioritariamente por secreção tubular renal; os AINEs reduzem essa excreção (por competição e por redução do fluxo renal) e podem aumentar as concentrações do metotrexato e o risco de mielossupressão, mucosite, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade. Com doses altas de metotrexato (quimioterapia) a associação é contraindicada; com doses baixas (artrite reumatoide, psoríase) deve usar-se com precaução, vigiando hemograma, função renal e mucosite, sobretudo em idosos.
Ibuprofeno + metotrexato: o AINE reduz a depuração renal do metotrexato, com risco de mielossupressão e toxicidade grave. Evitar com doses altas; vigiar de perto com doses baixas.
Os AINE inibem a excreção renal do metotrexato, elevando as suas concentrações séricas.
Hemograma e função renal; sinais clínicos de toxicidade do MTX.
Úlceras orais, mielossupressão, hepatotoxicidade.
Evitar AINE em doentes em metotrexato; se necessário, preferir paracetamol e monitorizar.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Metotrexato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=757d6cef-6696-7a1c-8074-01258aaa8bdd ; rótulo aprovado Ibuprofeno: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=291602fa-8ebe-4200-bba7-9798c90f8a50 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Fluoroquinolona + metotrexato: possível aumento da toxicidade do metotrexato.
O metotrexato é eliminado maioritariamente por secreção tubular renal, e as penicilinas e, sobretudo, os AINEs e alguns antibióticos como a ciprofloxacina podem reduzir essa depuração (por competição no túbulo renal), aumentando as concentrações do metotrexato e o risco de mielossupressão, mucosite e nefrotoxicidade. O risco é maior com doses elevadas de metotrexato (quimioterapia) — onde a associação deve ser evitada — e com doses baixas (artrite reumatoide) deve vigiar-se hemograma, função renal e mucosite, sobretudo em idosos.
Ciprofloxacina + metotrexato: o antibiótico pode reduzir a depuração renal do metotrexato e aumentar a toxicidade. Vigiar de perto.
A ciprofloxacina pode reduzir a depuração renal do metotrexato, elevando as suas concentrações.
Hemograma e função renal durante a antibioterapia.
Mielossupressão: febre, úlceras orais, infeções.
Usar com precaução e monitorizar hemograma e função renal.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Metotrexato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=757d6cef-6696-7a1c-8074-01258aaa8bdd ; rótulo aprovado Ciprofloxacina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c527d138-e32c-418f-9573-a3d8a796279f — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Antifólico + antagonista do folato: o cotrimoxazol potencia a toxicidade do metotrexato.
O rótulo do cotrimoxazol recomenda evitar o uso concomitante com metotrexato: as sulfonamidas podem deslocar o metotrexato da ligação às proteínas plasmáticas e competir com o transporte renal do metotrexato, aumentando as concentrações de metotrexato livre; além disso, o trimetoprim é um antifolato (inibidor da dihidrofolato redutase) que soma o seu efeito ao do metotrexato, e o rótulo do metotrexato lista as sulfonamidas entre os fármacos a evitar. O risco de mielossupressão, mucosite e toxicidade hematológica é particularmente relevante com doses altas de metotrexato (quimioterapia); mesmo com doses baixas (artrite reumatoide), evitar ou, se inevitável, vigiar de perto o hemograma, a função renal e a mucosite.
Cotrimoxazol + metotrexato: evitar a associação — antifolato aditivo, deslocamento proteico e competição renal com risco de mielossupressão.
O trimetoprim inibe a diidrofolato-redutase e reduz a depuração renal do metotrexato, com risco de mielossupressão grave.
Hemograma e função renal; reavaliar dose de metotrexato.
Febre, infeções, úlceras orais, anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Evitar a associação quando possível; se inevitável, monitorizar hemograma e função renal com frequência.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Metotrexato: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=757d6cef-6696-7a1c-8074-01258aaa8bdd ; rótulo aprovado Cotrimoxazol: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=08500fcb-dbec-4ac2-91c3-189d27907ec0 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A benzilpenicilina-benzatina pode aumentar as concentrações plasmáticas de metotrexato, com risco de toxicidade acrescida (mielossupressão, hepatotoxicidade).
O rótulo do metotrexato identifica as penicilinas entre os fármacos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de metotrexato: as penicilinas inibem a secreção tubular renal do metotrexato, reduzindo a sua depuração e elevando os níveis, com risco de toxicidade (mielossupressão, mucosite, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade) — sobretudo com doses altas de metotrexato ou em doentes com função renal comprometida e desidratação. Em doentes a receber metotrexato e benzilpenicilina-benzatina, monitorizar a função renal e os sinais de toxicidade do metotrexato, e considerar a medição dos níveis séricos quando clinicamente indicado.
Benzilpenicilina + metotrexato: as penicilinas reduzem a depuração renal do metotrexato — risco de toxicidade.
As penicilinas orais ou intravenosas estão listadas no rótulo do metotrexato entre os fármacos que podem aumentar a exposição ao metotrexato (possível redução da secreção tubular renal do metotrexato e deslocamento da ligação proteica).
Hemograma (mielossupressão), função hepática e renal, sinais de mucosite, estomatite ou hemorragia.
Toxicidade hematológica ou hepática, pancitopenia, mucosite grave.
Monitorizar de perto os sinais de toxicidade do metotrexato quando a associação não puder ser evitada; considerar ajuste de dose do metotrexato.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Metotrexato (secção 7.1 Effects of Other Drugs on Methotrexate): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=04a95db9-a124-4b97-bd71-1c37a6b3b0c8 ; rótulo aprovado Bicillin L-A: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=012d46f1-d0a0-4676-a879-cd320297ab16
A toma com alimentos reduz as náuseas associadas ao metotrexato.
Tomar com alimentos para melhorar a tolerância gastrointestinal.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Metotrexato: https://www.medicines.org.uk/emc/product/511/smpc
O álcool potencia a hepatotoxicidade do metotrexato.
Evitar álcool durante o tratamento (risco hepático aditivo).
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Metotrexato: https://www.medicines.org.uk/emc/product/511/smpc
O álcool adiciona hepatotoxicidade à do metotrexato.
Aconselhar abstinência alcoólica durante o tratamento.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Metotrexato: https://www.medicines.org.uk/emc/product/511/smpc
O metotrexato é excretado por via renal; a insuficiência renal grave eleva a toxicidade.
Contraindicado em insuficiência renal grave; ajustar dose na insuficiência moderada.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Metotrexato: https://www.medicines.org.uk/emc/product/511/smpc
O metotrexato é hepatotóxico e pode agravar doença hepática ativa.
Contraindicado em doença hepática ativa; monitorizar transaminases na terapêutica.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Metotrexato: https://www.medicines.org.uk/emc/product/511/smpc
O metotrexato é teratogénico e abortivo; está contraindicado na gravidez e na conceção planeada.
Contraindicado; usar contraceção eficaz durante e até 3-6 meses após o tratamento (homens: 3 meses).
Contraindicado na amamentação.
Contraceção eficaz obrigatória durante e até 3-6 meses após a terapêutica.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Metotrexato: https://www.medicines.org.uk/emc/product/511/smpc
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Antagonista do ácido fólico com efeitos antiproliferativo e imunomodulador: inibe a di-hidrofolato redutase, bloqueando a síntese de timidilato e de purinas, essenciais para a replicação do ADN e a proliferação celular. Em doses baixas semanais (doenças inflamatórias) o efeito anti-inflamatório relaciona-se também com o aumento da adenosina extracelular.
O metotrexato liga-se e inibe competitivamente a di-hidrofolato redutase (DHFR), esgotando o folato reduzido intracelular e bloqueando a síntese de timidilato e purinas. A leucovorina (ácido folínico) contorna este bloqueio — daí o seu uso como resgate após doses altas.
Em doses ≤30 mg/m2, a biodisponibilidade média é de ~60%, com picos plasmáticos 0,75–6 horas após administração oral; os alimentos atrasam a absorção e reduzem o pico. O metotrexato liga-se às proteínas séricas em ~50% e não penetra a barreira hematoencefálica nas concentrações recomendadas. Pode haver recirculação entero-hepática.
O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral e, principalmente, metabolizado no fígado e intracelularmente em formas poliglutamadas ativas (que podem reconverter-se em metotrexato). Sofre também metabolismo menor em 7-hidroximetotrexato ativo. A excreção é predominantemente renal (filtração glomerular e secreção tubular ativa); a excreção biliar representa ≤10%.
A semivida de eliminação é de ~3–10 horas. Pequenas quantidades de poliglutamatos podem permanecer nos tecidos durante períodos prolongados — a retenção e a ação prolongada destes metabolitos ativos variam entre células, tecidos e tumores. A semivida aumenta com a gravidade da insuficiência renal.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
