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Antídoto (resgate do metotrexato / antagonista do ácido fólico)
O folinato de cálcio (leucovorina) é uma forma de folato reduzido usado sobretudo como antídoto: protege as células dos efeitos tóxicos do metotrexato e de outros antagonistas do ácido fólico (usados na quimioterapia e em algumas infeções). Também é usado no défice de transporte cerebral de folato (FOLR1-CFTD). É administrado por via oral e só sob orientação médica.
Também conhecido como: Folinato de cálcio, Leucovorina, Leucovorin
Folinato de cálcio + fenitoína: os antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato — vigiar a atividade convulsiva.
O rótulo FDA do leucovorina documenta na secção de interações que certos antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato ("Certain Antiepileptic Drugs: Increase monitoring for seizure activity in leucovorin-treated patients... Certain antiepileptic drugs may reduce the effectiveness of leucovorin"), e o Prontuário Terapêutico regista a interação no sentido inverso — o folinato "pode reduzir a actividade terapêutica da fenitoína e do fenobarbital". A interação é, portanto, bidirecional e clinicamente relevante no doente epilético que recebe folinato como resgate do metotrexato ou no tratamento da toxicidade por antagonistas do ácido fólico: a fenitoína pode comprometer a recuperação hematológica esperada, e o folinato pode desestabilizar o controlo convulsivo. A vigilância clínica de crises e, quando aplicável, a monitorização dos níveis séricos de fenitoína são a orientação prática. Não é uma interação que exija suspensão, mas sim monitorização ativa durante a associação.
Folinato de cálcio + fenitoína: vigiar a atividade convulsiva — os antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato (e o folinato pode reduzir a atividade da fenitoína).
O rótulo FDA do leucovorina documenta: "Certain Antiepileptic Drugs: Increase monitoring for seizure activity in leucovorin-treated patients... Certain antiepileptic drugs may reduce the effectiveness of leucovorin". O prontuário regista o mesmo em sentido inverso: "Pode reduzir a actividade terapêutica da fenitoína e do fenobarbital". A interação é bidirecional e relevante quando o folinato é usado como resgate do metotrexato em doentes epiléticos.
Vigilância clínica de convulsões e, quando aplicável, dos níveis de fenitoína.
Crise convulsiva de novo, níveis sub-terapêuticos de fenitoína ou ausência de recuperação hematológica esperada.
Vigiar a atividade convulsiva em doentes a tomar folinato com antiepiléticos; monitorizar a resposta ao folinato (ex.: recuperação hematológica após metotrexato).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Leucovorina cálcica (Leading Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8102043-79f2-421a-b849-94bac19007a6 ; rótulo aprovado Fenitoína: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7cbd9005-7df2-47ee-adb3-7244c1c69bc3 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Folinato de cálcio, 17
Folinato de cálcio + fenobarbital: os antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato — vigiar a atividade convulsiva.
O mesmo fundamento da interação com a fenitoína aplica-se ao fenobarbital: o rótulo FDA do leucovorina cobre os antiepiléticos em geral ("Certain Antiepileptic Drugs... may reduce the effectiveness of leucovorin") e o Prontuário Terapêutico nomeia explicitamente a fenitoína e o fenobarbital — o folinato "pode reduzir a actividade terapêutica" de ambos. No doente epilético em resgate do metotrexato ou com toxicidade por antagonistas do ácido fólico, o fenobarbital pode atenuar a resposta ao folinato, e o folinato pode interferir com o controlo convulsivo. A vigilância clínica de crises durante a associação é a orientação prática; não há contraindicação de uso simultâneo, apenas monitorização ativa.
Folinato de cálcio + fenobarbital: vigiar a atividade convulsiva — os antiepiléticos podem reduzir a eficácia do folinato (e o folinato pode reduzir a atividade do fenobarbital).
O rótulo FDA do leucovorina inclui os antiepiléticos em geral ("Certain Antiepileptic Drugs... may reduce the effectiveness of leucovorin") e o prontuário regista explicitamente a fenitoína e o fenobarbital: "Pode reduzir a actividade terapêutica da fenitoína e do fenobarbital". A relevância clínica é a mesma da fenitoína — vigilância da atividade convulsiva.
Vigilância clínica de convulsões durante a associação.
Crise convulsiva de novo ou ausência da resposta esperada ao folinato.
Vigiar a atividade convulsiva e a resposta ao folinato em doentes com barbitúricos.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Leucovorina cálcica (Leading Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8102043-79f2-421a-b849-94bac19007a6 ; rótulo aprovado Fenobarbital: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ef4e97a7-cd18-47a9-a016-2eca5481a87e ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Folinato de cálcio, 17
O rótulo indica que o efeito dos alimentos na farmacocinética do folinato não foi avaliado; sendo um fármaco altamente solúvel e bem absorvido, não estão documentadas interações alimentares relevantes.
Pode ser tomado com ou sem alimentos; manter a mesma rotina de toma.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Leucovorina cálcica (Leading Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8102043-79f2-421a-b849-94bac19007a6
O rótulo indica que os dados disponíveis sobre o uso intermitente do folinato na gravidez não identificaram risco associado de malformações major ou aborto; contudo, a quimioterapia administrada em associação pode causar dano fetal ("Risks with Concomitant Use of leucovorin and Chemotherapy Drugs administered in combination with leucovorin may cause fetal harm").
Usar apenas quando o benefício justifica o risco; considerar os riscos da quimioterapia associada (consultar a informação de prescrição do citotóxico).
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Leucovorina cálcica (Leading Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8102043-79f2-421a-b849-94bac19007a6
O rótulo é explícito: o folinato "is not indicated for the treatment of pernicious anemia or other megaloblastic anemias, due to the lack of vitamin B12, because of the risk of progression of neurologic manifestations despite hematologic remission" — usar em anemia megaloblástica por défice de B12 mascararia a remissão hematológica e permitiria a progressão neurológica.
Excluir défice de vitamina B12 antes de usar folinato em anemias megaloblásticas; não usar como terapêutica da anemia perniciosa.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Leucovorina cálcica (Leading Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8102043-79f2-421a-b849-94bac19007a6
Dados sobre o uso intermitente na gravidez não identificaram risco associado de malformações major, aborto ou resultados materno-fetais adversos; não há dados adequados para o uso na FOLR1-CFTD em grávidas e não foram conduzidos estudos reprodutivos animais adequados (rótulo, secção 8.1). A quimioterapia associada pode causar dano fetal.
Sem risco documentado com o uso intermitente; avaliar o risco-benefício, considerando a quimioterapia associada.
Sem dados sobre a presença na leite materno, efeitos no lactente ou na produção de leite ("There are no data on the presence of leucovorin in human milk") — ponderar benefícios da amamentação e necessidade clínica da mãe.
No contexto oncológico, seguir as recomendações de contraceção do esquema de quimioterapia associado.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Leucovorina cálcica (Leading Pharma): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c8102043-79f2-421a-b849-94bac19007a6
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Análogo do folato reduzido que repõe o tetrahidrofolato intracelular, permitindo a síntese de ADN e ARN quando a di-hidrofolato reductase está bloqueada por antagonistas do ácido fólico (metotrexato, trimetoprim). A levoleucovorina é o isómero farmacologicamente ativo.
A levoleucovorina, folato reduzido e isómero ativo do folinato (5-formil-tetrahidrofolato), contorna a inibição da DHFR: "can mitigate the toxic effects of folate antagonists, including methotrexate and other agents that inhibit dihydrofolate reductase (DHFR). Inhibition of DHFR blocks the formation of tetrahydrofolate, an essential cofactor for DNA synthesis and repair" (rótulo). Na FOLR1-CFTD, aumenta os níveis de 5-MTHF (metabolito ativo do folato).
Após administração oral, a biodisponibilidade aparente da levoleucovorina é de 97% (25 mg), 75% (50 mg) e 37% (100 mg); a da dextroleucovorina é de ~19% (25 mg), 20% (50 mg) e 7% (100 mg). O pico da concentração sérica de folato ocorre em 1,7 horas após uma dose oral de 15 mg ("time to peak serum folate concentration is 1.7 hours"). O efeito dos alimentos não foi avaliado; fármaco altamente solúvel e bem absorvido.
O folinato é metabolizado a derivados do folato ativos (incluindo 5-MTHF); a levoleucovorina é o isómero ativo e a dextroleucovorina é metabolizada e eliminada. A via metabólica principal envolve a meteniltetrahidrofolato sintetase (MTHFS) — daí a contraindicação relativa na deficiência desta enzima.
Não há meia-vida única documentada no rótulo; o folinato é um pró-folato cuja atividade depende da conversão celular em derivados ativos (levoleucovorina, 5-MTHF), com exposição dose-proporcional até 25 mg e menos que proporcional acima disso.
