A fluoxetina é um antidepressivo (ISRS) usado na depressão, perturbação obsessivo-compulsiva, bulimia e síndrome pré-menstrual. É eficaz, mas demora algumas semanas a atuar e pode causar náuseas, insónia e alterações do desejo sexual no início.
Também conhecido como: Prozac
Risco de síndrome serotoninérgica. A Fluoxetina inibe o CYP2D6, aumentando os níveis de Tramadol.
O rótulo da fluoxetina lista o tramadol entre os fármacos serotonérgicos cujo uso concomitante aumenta o risco de síndrome serotoninérgica, potencialmente fatal, sobretudo no início do tratamento e em aumentos de dose; o rótulo do tramadol indica que o uso concomitante com inibidores do CYP2D6 (a fluoxetina é um inibidor potente do CYP2D6) tem efeitos complexos nos níveis de tramadol e do metabolito ativo M1, com risco aumentado de eventos adversos graves, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica. Sempre que possível, evitar a associação ou usar a menor dose eficaz, vigiar sintomas de serotonina (agitação, taquicardia, hipertermia, hiperreflexia) e sinais de convulsões.
Fluoxetina + tramadol: risco de síndrome serotoninérgica e de convulsões (ISRS + tramadol, inibição do CYP2D6). Vigiar de perto.
Acumulação de serotonina: efeito do ISRS somado ao do Tramadol, mais inibição do seu metabolismo.
Sinais de serotonina nos primeiros dias.
Agitação, hipertermia, diarreia, tremores, clónus, confusão.
Usar uma alternativa analgésica ou vigiar sinais; evitar combinar dois fármacos serotonérgicos sem necessidade.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 ; rótulo aprovado Tramadol: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=552955e6-2bb3-8755-e063-6394a90ab21c
Risco semelhante ao de outros ISRS: a Isoniazida com Fluoxetina pode precipitar síndrome serotoninérgia.
A isoniazida tem alguma atividade inibidora da monoamina oxidase (o rótulo refere que "a isoniazida tem alguma atividade inibidora da MAO", com interação com alimentos ricos em tiramina, e alerta para o risco de interação com inibidores da MAO), e a fluoxetina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) cujo rótulo contraindica a associação com inibidores da MAO "porque há um risco aumentado de síndrome serotoninérgica". A associação de um ISRS com um fármaco com atividade MAO pode causar síndrome serotoninérgica (agitação, confusão, hipertermia, hiperreflexia, mioclonias, diaforese, taquicardia) ou crise hipertensiva. Evitar sempre que possível; se a associação for inevitável (ex.: tuberculose em doente com depressão), usar a dose eficaz mais baixa, vigiar ativamente os sinais de serotonina e de toxicidade neurológica e instruir o doente a procurar ajuda imediata perante agitação, febre ou rigidez.
Isoniazida + fluoxetina: a isoniazida tem atividade inibidora da MAO — risco de síndrome serotoninérgica com o ISRS. Vigiar sintomas.
Efeito MAO fraco da isoniazida e inibição da recaptação da serotonina, com meia-vida longa da fluoxetina.
Sinais de síndrome serotoninérgica.
Agitação, confusão, tremor, hipertermia.
Vigiar sinais serotoninérgicos; informar o doente.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Isoniazida: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=93252cc8-c8d4-401b-bde5-ca8a3b57651e ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490
Inibidor CYP1A2 + substrato CYP1A2: fluoxetina pode aumentar níveis de teofilina 10-20%.
A fluoxetina inibe fracamente CYP1A2. O efeito sobre os níveis de teofilina é geralmente modesto (10-20%), clinicamente significativo apenas em doses elevadas de fluoxetina (>40 mg/dia) ou em metabolizadores lentos de CYP2D6. Monitorizar níveis se dose elevada.
Fluoxetina inibe fracamente CYP1A2, aumentando teofilina 10-20%. Efeito geralmente modesto.
A fluoxetina inibe fracamente CYP1A2, podendo aumentar ligeiramente os níveis de teofilina. O efeito é geralmente modesto.
Níveis de teofilina.
Monitorizar níveis de teofilina se dose elevada de fluoxetina.
DailyMed/FDA; EMC-UK
Antipsicótico + inibidor CYP2D6: fluoxetina pode aumentar níveis de aripiprazol.
A fluoxetina inibe CYP2D6, a principal via metabolizadora do aripiprazol. Níveis podem aumentar 30-40%.
Sinais de acatisia, agitação.
Acatisia grave.
Reduzir dose de aripiprazol 50% se combinado com inibidor CYP2D6 potente.
DailyMed/FDA; EMC-EMC PT
Betabloqueador + inibidor CYP2D6: fluoxetina pode aumentar níveis de carvedilol.
FC, PA, sinais de bradicardia.
Bradicardia sintomática.
Monitorizar FC e PA. Reduzir dose se necessário.
DailyMed/FDA; EMC-EMC PT
A associação de Clozapina com Fluoxetina aumenta as concentrações de Clozapina, com risco de toxicidade.
A clozapina é metabolizada pelo CYP1A2 e CYP2D6, e a fluoxetina é um inibidor destas enzimas: o rótulo da clozapina refere explicitamente que "a fluoxetina, a quinidina, a duloxetina, a terbinafina ou a sertralina podem aumentar os níveis de clozapina e levar a reações adversas". Níveis aumentados de clozapina potenciam os efeitos dose-dependentes: sedação, sialorreia, obstipação, taquicardia, hipotensão, convulsões e, sobretudo, agranulocitose/neutropenia e miocardite (reações graves que exigem monitorização do hemograma). A associação exige: monitorizar os níveis plasmáticos de clozapina (ou reduzir a dose em 30–50% na prática clínica), vigiar sedação, sintomas anticolinérgicos e o hemograma, e reavaliar quando a fluoxetina for descontinuada (os níveis descem).
Clozapina + fluoxetina: a fluoxetina inibe o CYP1A2/2D6 e aumenta os níveis de clozapina. Monitorizar níveis e efeitos adversos.
A Fluoxetina, inibidora do CYP2D6/3A4, reduz o metabolismo da Clozapina, elevando os seus níveis séricos.
Sedação excessiva, sialorreia, convulsões ou febre exigem reavaliação.
Sedação, convulsões ou sinais de discrasia hematológica exigem reavaliação.
Monitorizar os sinais de toxicidade da Clozapina e considerar reduzir a dose; vigiar o hemograma.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Clozapina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=61fe53d5-ed5c-4e45-9189-709d08d386cb ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Descongestionante + ISRS: possível aumento do efeito pressor.
A pseudoefedrina é um simpaticomimético com efeito vasoconstritor e pressor; a fluoxetina pode potenciar os efeitos adrenérgicos (taquicardia, hipertensão, tremores) e há ainda um risco teórico de síndrome serotoninérgica pela componente serotonérgica da pseudoefedrina. A interação é ligeira na maioria dos doentes, mas recomenda-se precaução em hipertensos, cardiopatas e doentes com hipertiroidismo: vigiar a pressão arterial, usar a menor dose e o menor tempo de descongestionante, e preferir alternativas não simpaticomiméticas (corticoides nasais, soro fisiológico) quando possível.
Descongestionante + ISRS: possível aumento do efeito pressor. Vigiar pressão arterial e sintomas adrenérgicos.
Efeito simpaticomimético aditivo em doentes a ISRS (risco de hipertensão/taquicardia).
Tensão arterial.
Hipertensão, palpitações.
Vigiar tensão arterial e frequência cardíaca.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Pseudoefedrina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=78faa497-6743-b85b-e053-2a91aa0ae822 ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A fluoxetina pode aumentar os níveis de dextrometorfano e o risco de síndrome serotoninérgico.
A fluoxetina é um "inibidor potente da via enzimática do CYP2D6" (rótulo da fluoxetina, secção 7.7) e o dextrometorfano é metabolizado primariamente pelo CYP2D6 (o seu metabolito principal, dextrorfano, é ativo). A inibição do CYP2D6 pela fluoxetina pode aumentar significativamente as concentrações de dextrometorfano, e ambos os fármacos têm atividade serotoninérgica — o dextrometorfano é um inibidor fraco da recaptação de serotonina e a fluoxetina é um ISRS potente. O risco de síndrome serotoninérgica (agitação, confusão, febre, tremor, clónus, hiperreflexia) soma-se ao risco de níveis elevados de dextrometorfano (sedação, tonturas, náuseas, ataxia). A associação é frequente em medicamentos para a tosse de venda livre em doentes a tomar fluoxetina. Evitar o dextrometorfano em doentes a tomar fluoxetina; se inevitável, usar a menor dose e a menor duração possíveis, e informar o doente para vigiar sintomas serotoninérgicos (agitação, espasmos, febre) e neurológicos (tonturas, ataxia). Considerar antitússicos alternativos não serotoninérgicos.
Fluoxetina + dextrometorfano: a fluoxetina inibe o CYP2D6 (eleva os níveis de dextrometorfano) e ambos são serotoninérgicos — risco de síndrome serotoninérgica.
A fluoxetina inibe o CYP2D6, principal via de metabolização do dextrometorfano, e ambos são serotoninérgicos.
Vigiar agitação, tremor, hipertermia, mioclonias e alterações do estado mental.
Síndrome serotoninérgico (hipertermia, rigidez, confusão).
Evitar a associação; se inevitável, usar a menor dose de dextrometorfano e vigiar.
DailyMed (FDA) — rótulo aprovado Dextrometorfano: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0d99237c-0b52-0af6-e063-6394a90aba14 ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 — referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A Fluoxetina aumenta marcadamente os níveis de Imipramina, com risco de toxicidade (delírio, retenção urinária, arritmias, convulsões).
A Fluoxetina é um potente inibidor do CYP2D6, a via principal do metabolismo da Imipramina.
ECG (QT, QRS), sinais anticolinérgicos e neurológicos.
Boca seca intensa, retenção urinária, palpitações, confusão, convulsões.
Evitar a associação; se transição terapêutica for necessária, reduzir a dose do TCA para 25–50% e monitorizar ECG.
DailyMed — rótulo Tofranil (imipramine), secção Drug Interactions (inibidores de CYP2D6): https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=649837df-147f-436c-9553-32ffecf4c6f1
Betabloqueador + ISRS: inibição do CYP2D6 aumenta níveis de metoprolol.
A fluoxetina inibe potente o CYP2D6, aumentando os níveis plasmáticos de metoprolol em 2-5 vezes. Risco de bradicardia e hipotensão.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Metoprolol: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=5466243e-1e3d-175e-e063-6394a90a5dee
A fluoxetina pode reduzir a eficácia do tamoxifeno no cancro da mama, porque bloqueia a enzima que o transforma na forma ativa do medicamento. Converse com o médico antes de tomar os dois juntos.
O tamoxifeno é um pró-fármaco: a sua conversão em endoxifeno (metabolito com afinidade ~100x superior para o recetor de estrogénio) depende do CYP2D6. A fluoxetina é um inibidor potente desta isoenzima; estudos farmacocinéticos demonstram redução de 65–75% dos níveis de endoxifeno, e estudos observacionais associam o uso concomitante de ISRS inibidores do CYP2D6 a pior evolução do cancro da mama. A SmPC do tamoxifeno (EMC-UK) recomenda evitar sempre que possível a coadministração com inibidores potentes do CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet, bupropiona). A sertralina inibe o CYP2D6 de forma moderada e dose-dependente. Se a doente precisar de antidepressivo, devem preferir-se agentes com menor impacto no CYP2D6.
Inibidores potentes do CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina) reduzem 65–75% os níveis de endoxifeno (metabolito ativo do tamoxifeno), com possível perda de eficácia. Evitar a associação; preferir ISRS de menor inibição do CYP2D6 (ex.: citalopram, escitalopram, venlafaxina).
A fluoxetina inibe o CYP2D6, reduzindo a formação de endoxifeno (metabolito ativo do tamoxifeno).
Aderência e resposta ao tamoxifeno; sintomas depressivos e efeitos adversos do ISRS.
Piora clínica do cancro da mama; síndrome serotoninérgica (rara nesta associação, mas vigiar tremor, agitação, hipertermia).
Evitar a associação; se for necessário um ISRS, escolher um com inibição fraca do CYP2D6 (citalopram, escitalopram, venlafaxina) e reavaliar a terapêutica com o oncologista.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Tamoxifeno: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101398/smpc ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 ; PubMed — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20141708/ e https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23760858/ ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
A fluoxetina pode aumentar o efeito da glimepirida e baixar demasiado o açúcar no sangue. Vigie os sinais de hipoglicemia.
A SmPC da glimepirida (EMC-UK) lista a fluoxetina e os IMAO entre os fármacos que podem potenciar o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias, por mecanismos que envolvem inibição enzimática e alteração da insulinossensibilidade. A monitorização da glicemia é recomendada no início e durante o tratamento com o ISRS, particularmente nos primeiros dias.
A SmPC da glimepirida (EMC-UK) inclui a fluoxetina entre os fármacos que potenciam o efeito hipoglicemiante. Monitorizar glicemia ao iniciar ou ajustar o ISRS.
Inibição enzimática e alteração da insulinossensibilidade pela fluoxetina.
Glicemia capilar no início do tratamento com o ISRS.
Hipoglicemia — tremor, sudação, confusão.
Reforçar a automonitorização da glicemia ao iniciar a fluoxetina; ajustar a dose da sulfonilureia se necessário.
EMC-UK (MHRA) — SmPC aprovada Glimepirida: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10742/smpc ; DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
Risco elevado de síndrome serotoninérgica: a associação de dois ISRS (Sertralina + Fluoxetina) acumula serotonina e pode ser perigosa.
A fluoxetina e a sertralina aumentam a serotonina sináptica pelo mesmo mecanismo (bloqueio do transportador SERT); em associação, o risco de síndrome serotoninérgica aumenta, sobretudo com doses elevadas ou com outros fármacos serotoninérgicos. A fluoxetina tem semivida longa (1 a 3 dias; 4 a 16 dias para a norfluoxetina), pelo que o washout ao mudar de fármaco deve ser maior. Na prática, dois ISRS não devem ser usados em simultâneo; a combinação só se justifica em transições muito curtas e supervisionadas, e os sintomas de alerta (agitação, tremor, hiperreflexia, hipertermia, diarreia) devem levar à suspensão imediata.
Dois ISRS em simultâneo: risco de síndrome serotoninérgica (agitação, tremor, hipertermia, rigidez, diarreia) e efeitos aditivos. Evitar; ao mudar de ISRS, respeitar o período de washout (a fluoxetina tem semivida longa).
Ambos inibem a recaptação de serotonina; a Fluoxetina tem ainda metabolitos de longa duração que potenciam o efeito do segundo ISRS.
Vigilância de sinais de serotonina nas primeiras semanas; aconselhar a não duplicar doses.
Agitação, hipertermia, taquicardia, tremor, clónus, diarreia, confusão.
Evitar a associação. Quando a transição é necessária, respeitar um período de washout e usar doses baixas isoladas.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Sertralina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=91e24d17-ff0a-449c-9472-b9df74c98456 ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490
Risco elevado de síndrome serotoninérgica: a Linezolida é um inibidor da MAO e com a Fluoxetina acumula serotonina — pode ser perigosa.
A linezolida é um inibidor reversível e não seletivo da monoamina oxidase e a fluoxetina bloqueia a recaptação da serotonina: o efeito combinado pode causar síndrome serotoninérgica grave — agitação, tremor, hipertermia, rigidez, hiperreflexia e diarreia, e nos casos graves convulsões, rabdomiólise e morte. Os rótulos aprovados da linezolida e da fluoxetina alertam para este risco. A associação deve ser evitada sempre que possível; se for clinicamente indispensável, usar a menor dose eficaz, vigiar de forma apertada os sintomas serotoninérgicos e suspender imediatamente se surgirem sinais.
Linezolida (inibidor da MAO) + ISRS: risco de síndrome serotoninérgica potencialmente fatal. Evitar; se inevitável, vigilância apertada dos sintomas serotoninérgicos.
Inibição da MAO (linezolida) e inibição da recaptação da serotonina (fluoxetina), com meia-vida longa da fluoxetina.
Vigilância de sinais serotoninérgicos.
Confusão, agitação, hipertermia, tremor, rigidez, instabilidade autonómica.
Evitar a associação; aguardar pelo menos 2 semanas após parar um deles.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Linezolida: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=374af2a7-d994-40bd-a86a-cd9038d0b72c ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490
A associação de Lítio com Fluoxetina aumenta o risco de síndrome serotoninérgica e pode elevar os níveis de Lítio.
O lítio pode precipitar síndrome serotoninérgica, potencialmente fatal, e o risco aumenta com o uso concomitante de outros fármacos serotonérgicos, incluindo os ISRS como a fluoxetina; os rótulos do lítio e da fluoxetina recomendam informar o doente do risco aumentado e monitorizar sintomas (agitação, alucinações, delírio, taquicardia, hipertermia, tremor, rigidez, mioclonias, hiperreflexia, convulsões, sintomas gastrointestinais), sobretudo na iniciação e em aumentos de dose. Se surgirem sintomas, suspender o lítio e os serotonérgicos e iniciar tratamento de suporte.
Fluoxetina + lítio: risco de síndrome serotoninérgica. Informar o doente e monitorizar sintomas, sobretudo no início e em aumentos de dose.
O Lítio e a Fluoxetina aumentam a disponibilidade serotoninérgica; os ISRS podem ainda reduzir a excreção de Lítio, elevando os seus níveis.
Vigiar agitação, tremor, hipertermia, hiperreflexia, mioclonias ou diarreia (síndrome serotoninérgica).
Febre, agitação, hiperreflexia ou mioclonias (síndrome serotoninérgica) exigem suspensão e avaliação urgente.
Usar a associação com prudência, em doses baixas, e monitorizar os níveis de Lítio.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Lítio: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0e6b0a2d-b79c-44d8-b785-5267df9e8f72 ; rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=09fb3100-1e06-4cdc-8016-7e4f5d097490 — com referência adicional: Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012)
ISRS inibidor CYP2D6 + antipsicótico: níveis de risperidona aumentados 2-4x. Risco de efeitos extrapiramidais.
A fluoxetina é um potente inibidor de CYP2D6 (Ki ~0,2 μM), a principal via metabolizadora da risperidona (70% da clearance). A coadministração aumenta os níveis de risperidona em 2-4x, dependendo do fenótipo CYP2D6 do doente. O risco de efeitos extrapiramidais (tremor, rigidez, parkinsonismo) aumenta significativamente. Em casos graves, pode ocorrer síndrome neuroléptica maligna (hipertermia >40°C, rigidez muscular, inconsciência, instabilidade autonómica). A fluoxetina tem meia-vida longa (2-6 dias) e o seu metabolito activo (norfluoxetina) inibe CYP2D6 durante 2-3 semanas após suspensão. O Prontuário Terapêutico português recomenda reduzir a dose de risperidona 50% ou trocar para antipsicótico não metabolizado por CYP2D6 (ex: aripiprazol, quetiapina).
ISRS inibidor CYP2D6 + antipsicótico: níveis de risperidona aumentados 2-4x. Risco de EEP e síndrome neuroléptica maligna.
A fluoxetina é um potente inibidor de CYP2D6 (Ki ~0,2 μM), a principal via metabolizadora da risperidona. A coadministração pode aumentar os níveis de risperidona em 2-4x, aumentando o risco de efeitos extrapiramidais, parkinsonismo e síndrome neuroléptica maligna.
Efeitos extrapiramidais, torquique, rigidez.
Síndrome neuroléptica maligna (hipertermia, rigidez, inconsciência).
Se possível, evitar. Se necessário, reduzir dose de risperidona 50% e monitorizar efeitos extrapiramidais.
DailyMed/FDA
ISRS inibidor CYP2D6 + TCA: níveis de amitriptilina aumentados 2-4x. Risco de toxicidade cardiaca.
A fluoxetina inibe o CYP2D6, a principal via metabolizadora da amitriptilina (N-desmetilação). Os níveis de TCA podem aumentar 2-4x, com risco de toxicidade cardiaca: prolongamento do QTc >500 ms, arritmias ventriculares (torsades de pointes), convulsões e depressão do SNC. A amitriptilina tem índice terapêutico estreito (nível tóxico: >250 ng/mL). Monitorizar ECG e níveis de TCA se coadministração inevitável. Reduzir dose de TCA 50% e manter dose baixa. Considerar trocar fluoxetina por ISRS com menor inibição CYP2D6 (sertralina, citalopram).
ISRS inibidor CYP2D6 + TCA: níveis de amitriptilina aumentados 2-4x. Risco de toxicidade cardiaca (prolongamento QTc, arritmias).
A fluoxetina inibe o CYP2D6, a principal via metabolizadora da amitriptilina. Os níveis de TCA podem aumentar significativamente, com risco de prolongamento do QTc, arritmias e convulsões.
ECG (QTc), níveis de TCA, sinais de toxicidade (boca seca, retenção urinária, confusão).
QTc >500 ms, arritmias, convulsões.
Evitar combinação se possível. Se necessário, reduzir dose de TCA 50% e monitorizar ECG e níveis de TCA.
DailyMed/FDA
ISRS + inibidor CYP3A4: níveis de fluoxetina aumentados. Risco de síndrome serotoninérgica.
O ritonavir inibe CYP3A4 e CYP2C19, e a fluoxetina é metabolizada por CYP2D6 e CYP3A4. A coadministração pode aumentar os níveis de fluoxetina em 2-3x. O risco principal é síndrome serotoninérgica (agitação, hiperreflexia, diaforese, hipertermia, rigidez), especialmente se combinada com outros fármacos serotoninérgicos. O ritonavir pode também inibir o metabolismo da norfluoxetina (metabolito activo), prolongando o efeito. Monitorizar sinais serotoninérgicos. Reduzir dose de ISRS 50% ou trocar por citalopram (metabolizado por CYP3A4/2C19, menos suscetível).
Inibidor CYP3A4/CYP2D6 + ISRS metabolizado por CYP2D6: níveis de fluoxetina aumentados 2-3x. Risco de síndrome serotoninérgica.
O ritonavir inibe CYP3A4 e CYP2D6, as vias metabolizadoras da fluoxetina. Os níveis podem aumentar significativamente, com risco de síndrome serotoninérgica.
Sinais serotoninérgicos (mioclónias, hiperreflexia, hipertermia, agitação).
Síndrome serotoninérgica grave (hipertermia >41°C, convulsões, rabdomiólise).
Evitar combinação. Se necessário, reduzir dose de fluoxetina 50% e monitorizar sinais serotoninérgicos.
DailyMed/FDA
ISRS + biguanida: ISRS pode potenciar efeito hipoglicemiante.
A fluoxetina pode reduzir ligeiramente o fluxo sanguíneo renal via inibição de prostaglandinas, mas o efeito é significativamente menor que com AINE. O risco de acumulação de metformina é baixo em doentes com função renal normal. Em doentes com TFG borderline (45-60), considerar monitorizar TFG. Não há evidência de interação clinicamente significativa na maioria dos doentes.
ISRS + biguanida: ISRS pode reduzir TFG via efeito sobre prostaglandinas renais. Risco teórico de acumulação de metformina.
A fluoxetina pode melhorar a sensibilidade à insulina e potenciar o efeito hipoglicemiante da metformina. Risco de hipoglicemia, especialmente em idosos.
Glicemia, sinais de hipoglicemia (tremor, sudorese, confusão).
Hipoglicemia grave.
Monitorizar glicemia nas primeiras semanas. Ajustar dose de metformina se necessário.
DailyMed/FDA
ISRS + inibidor CYP: cimetidina pode aumentar níveis de fluoxetina.
A cimetidina inibe moderadamente CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. A fluoxetina é metabolizada por CYP2D6 e CYP3A4. A coadministração pode aumentar os níveis de fluoxetina em 10-20%, mas o efeito é geralmente clinicamente insignificante. Em doentes idosos ou com polifarmácia, considerar trocar cimetidina por ranitidina/famotidina (não inibem CYP significativamente). Não requer ajuste de dose routine.
ISRS + bloqueador H2: cimetidina pode aumentar ligeiramente níveis de fluoxetina (inibição CYP). Efeito geralmente mínimo.
A cimetidina inibe moderadamente CYP2D6 e CYP3A4. O efeito sobre os níveis de fluoxetina é modesto mas clinicamente relevante em idosos.
Sinais serotoninérgicos.
Síndrome serotoninérgica.
Monitorizar sinais de síndrome serotoninérgica. Considerar alternativa (ranitidina não inibe CYP).
DailyMed/FDA
ISRS + benzodiazepina: efeito aditivo sedativo e risco de queda.
A fluoxetina inibe moderadamente CYP2C19 e CYP3A4, vias metabolizadoras do diazepam. Os níveis de diazepam podem aumentar ligeiramente, prolongando a sedação. O efeito é geralmente modesto. Monitorizar sedação e função respiratória, especialmente em idosos. Considerar trocar diazepam por lorazepam (não metabolizado por CYP) ou alprazolam (metabolizado por CYP3A4 mas com meia-vida curta).
ISRS + benzodiazepina: fluoxetina pode inibir metabolismo de diazepam (CYP2C19/3A4). Sedação prolongada.
Efeito aditivo sobre o SNC — sedação, comprometimento cognitivo, risco de quedas (especialmente idosos). A fluoxetina pode inibir o metabolismo do diazepam via CYP3A4.
Sedação, coordenação, queda.
Quedas com fracturas em idosos.
Iniciar com dose baixa de benzodiazepina. Reavaliar necessidade de combinação.
DailyMed/FDA
ISRS + indutor CYP3A4: carbamazepina pode reduzir níveis de fluoxetina.
A carbamazepina induz CYP3A4 e CYP2C9, vias metabolizadoras parciais da fluoxetina. A coadministração pode reduzir os níveis de fluoxetina em 30-40%, diminuindo a eficácia antidepressiva. Pode ser necessário aumentar a dose de fluoxetina 20-50%. Monitorizar resposta antidepressiva. Alternativa: trocar carbamazepina por valproato ou lamotrigina (indutores fracos).
ISRS + indutor CYP: carbamazepina pode reduzir níveis de fluoxetina 30-40%. Risco de perda de eficácia antidepressiva.
A carbamazepina é um potente indutor de CYP3A4 e pode reduzir os níveis de fluoxetina em 20-30%. A eficácia antidepressiva pode ser comprometida.
Eficácia antidepressiva, sinais de depressão.
Recaída depressiva.
Monitorizar eficácia antidepressiva. Considerar dose mais elevada de fluoxetina.
DailyMed/FDA
ISRS + NaSSA: efeito aditivo serotoninérgico. Combinado terapeuticamente para depressão resistente.
A mirtazapina é um NaSSA (antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico) que aumenta a libertação de serotonina via bloqueio α2. A combinação com fluoxetina (ISRS) aumenta a disponibilidade sináptica de serotonina de forma aditiva. O risco de síndrome serotoninérgica é moderado (maior que com dois ISRS). Monitorizar sinais: agitação, tremor, diaforese, hipertermia. Esta combinação é usada clinicamente em depressão resistente, mas requer vigilância.
ISRS + NaSSA: efeito aditivo serotoninérgico. Risco moderado de síndrome serotoninérgica.
A combinação é usada terapeuticamente ("dual reuptake inhibition") para depressão resistente. O risco de síndrome serotoninérgica existe mas é baixo com doses terapêuticas.
Sinais serotoninérgicos.
Síndrome serotoninérgica (rara).
Iniciar com doses baixas. Monitorizar sinais serotoninérgicos.
DailyMed/FDA
ISRS + anticoagulante: ISRS pode potenciar efeito anticoagulante (inibição plaquetária).
Os ISRS inibem a recaptação de serotonina plaquetária, reduzindo a agregação plaquetária. Em combinação com warfarina (anticoagulante), o risco de hemorragia aumenta moderadamente (OR 1,5-2x). O mecanismo é aditivo (placa + coagulação). Monitorizar INR e sinais de hemorragia. A fluoxetina pode também inibir CYP2C9, aumentando ligeiramente os níveis de warfarina S-enantiómero. Manter dose baixa de warfarina se possível.
ISRS + anticoagulante: ISRS inibe recaptação de serotonina plaquetária, aumentando risco de hemorragia. Efeito aditivo com warfarina.
Os ISRS inibem a recaptação de serotonina plaquetária, reduzindo a agregação. Em combinação com warfarina, o risco de hemorragia aumenta moderadamente.
INR, sinais de hemorragia.
Hemorragia significativa.
Monitorizar INR e sinais de hemorragia.
DailyMed/FDA
ISRS + antimetabolito: ISRS pode reduzir clearance renal do metotrexato.
Alguns ISRS podem reduzir a secreção tubular do metotrexato, aumentando os níveis. O efeito é menor que com AINE, mas clinicamente relevante em doses altas de metotrexato (>15 mg/semana). Monitorizar hemograma se tratamento concomitante. Em doses baixas de metotrexato (7,5-15 mg/semana para artrite reumatoide), o risco é menor.
ISRS + antimetabolito: ISRS pode reduzir clearance renal do metotrexato. Risco de pancitopenia.
Alguns ISRS podem reduzir a secreção tubular do metotrexato. O efeito é menor que com AINE.
Hemograma.
Pancitopenia.
Monitorizar hemograma se tratamento concomitante.
DailyMed/FDA
O álcool potencia a depressão do sistema nervoso central da fluoxetina e pode agravar a hepatotoxicidade.
Evitar o consumo de álcool durante o tratamento.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=583c5021-2948-7db4-e063-6294a90ae7dc
A fluoxetina pode ser administrada com ou sem alimentos; a toma com alimentos pode reduzir ligeiramente a náusea inicial.
Tomar à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=583c5021-2948-7db4-e063-6294a90ae7dc
A fluoxetina é metabolizada no fígado; a insuficiência hepática reduz a eliminação e aumenta o risco de acumulação.
Reduzir a dose e monitorizar efeitos adversos em insuficiência hepática.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=583c5021-2948-7db4-e063-6294a90ae7dc
A fluoxetina pode prolongar o intervalo QT; o risco é maior em doses elevadas e em doentes com fatores de risco.
Vigiar ECG em doentes com fatores de risco e evitar associações que prolonguem o QT.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=583c5021-2948-7db4-e063-6294a90ae7dc
Toxicidade hepática — vigiar a função hepática.
Vigiar a função hepática durante o tratamento.
Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 3, Fármacos e insuficiência hepática: Toxicidade hepática — vigiar a função hepática.
Os ISRS no 3.º trimestre associam-se a hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido e síndrome de adaptação neonatal.
Evitar se possível no 3.º trimestre; avaliar risco/benefício em depressão materna grave.
Presente no leite materno; geralmente considerado compatível, vigiando o lactente.
Não é necessária contraceção específica.
DailyMed/FDA (NIH/NLM) — rótulo aprovado Fluoxetina: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=583c5021-2948-7db4-e063-6294a90ae7dc ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 1, Fármacos e Gravidez: Num estudo de coorte prospectivo, não foi encontrado aumento do risco; em estudos animais mostrou poder produzir alterações talvez permanentemente no cérebro. ; Prontuário Terapêutico do INFARMED (11.ª ed., 2012) — Anexo 2, Fármacos e Aleitamento: V. Antidepressores (inibidores da recaptação de serotonina).
Ferramenta de apoio clínico e educativo. A informação não substitui a prescrição médica nem o parecer de um profissional de saúde qualificado.
Antidepressivo ISRS. Bloqueia a recaptação neuronal de serotonina; muito mais potente para a serotonina do que para a noradrenalina. Liga-se com menor potência do que os tricíclicos aos recetores muscarínicos, histaminérgicos e α1-adrenérgicos. Mistura racémica 50/50 de R- e S-fluoxetina; cerca de 94,5% ligada às proteínas séricas.
Inibição da captação neuronal de serotonina no SNC (mecanismo exato presumido); bloqueia a captação de serotonina nas plaquetas humanas. O metabolito ativo norfluoxetina, formado por desmetilação, é também um inibidor seletivo e potente da captação de serotonina.
Pico plasmático 6 a 8 horas após uma dose oral de 40 mg; os alimentos podem atrasar a absorção em 1 a 2 horas, sem significado clínico, pelo que pode ser administrada com ou sem alimentos.
Extensamente metabolizada no fígado a norfluoxetina e outros metabolitos; envolve o CYP2D6 (cerca de 7% da população são metabolizadores fracos) e vias alternativas não saturáveis que impedem a acumulação sem limite. Na cirrose, a semivida da fluoxetina prolonga-se para uma média de 7,6 dias.
Semivida de eliminação de 1 a 3 dias após administração aguda e de 4 a 6 dias após administração crónica; norfluoxetina 4 a 16 dias. A acumulação significativa no uso crónico faz com que a substância ativa persista no organismo durante semanas após a suspensão.
Como este fármaco se relaciona com enzimas e transportadores (CYP450, COX, P-gp, MAO e outros). Cada papel tem ligação ao perfil do alvo.
Medicamentos do mesmo grupo terapêutico (classificação ATC) ou da mesma classe farmacológica.
